一种流体止血胶及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种流体止血胶及其制备方法。所述流体止血胶包含交联壳聚糖或其衍生物、交联水溶性蛋白或多肽，和润滑剂。根据本发明专利技术的止血胶不含凝血因子，呈可流动的软膏状，具有适宜的溶胀度，可直接使用而不涉及任何耗时的重构步骤，具有止血时间短，创口愈合速度快，使用方便快捷，可在体内降解，生物相容性好等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种流体止血胶及其制备方法
本专利技术涉及医药领域，具体地，涉及一种流体止血胶及其制备方法。
技术介绍
创口出血在日常生活中难以避免，尽管轻微的创伤不足以致命，但若短时间内失血量达到人体总血液量30％及以上时，就会危及生命。在战争、自然灾害以及交通事故等突发事件中的死亡案例大多是失血过多所致，因而在抢救受伤人员的过程中，局部有效地快速止血至关重要。局部止血是创伤处理的第一步，而有效的止血手段可减少不必要的伤亡，对于挽救患者生命具有十分重要的作用。目前，国内外的止血胶多以海绵状、纤维状、粉状、膜状等形式出现，且以单组分的生物止血敷料为主，这些产品虽能在一定程度上满足一般创伤止血的需求，但易与伤口粘连，止血时间较长，不利于伤口的快速愈合，且使用不够方便快捷。因此，研究一种止血时间短、创口愈合速度快、使用方便快捷的新型可降解止血材料成为当前研究热点。中国专利CN105536029A公开了一种壳聚糖多孔止血海绵的制备方法，该止血产品具有良好的止血、抗菌、消炎、促进伤口愈合的作用，但这类单组分的止血产品易与伤口粘连，止血时间较长，具有一定的局限性。中国专利CN104189941A公开了一种壳聚糖凝胶止血材料及其制备方法，其由壳聚糖、交联剂与凝血酶复合得到，可在体内快速止血、促进创面愈合，但该专利技术为干凝胶状态，其吸收伤口处的水分后粘合性变差，而且无流动性，不利于封堵伤口。另外，当前市场上的Floseal和Surgiflo作为含凝血酶的止血组合物，是一类较为有效的止血产品，但其粘附性较差，不适用于较高血流量的伤口，且在使用前需将两种组分混合后才能施用，这给临床上的快速止血带来很大的不便。中国专利CN103889447A在现有技术的明胶产品Floseal的基础上，研究了一种具有改善粘附性和止血特性的止血组合物，且在实际使用过程中更为方便，但该止血组合物发挥止血性能的主要成分为凝血酶。中国专利CN104349797A研究了一种干组合物，其在加入适量的水性介质后，无需机械混合即能自发形成均匀的糊剂，但该组合物的成分中亦含有凝血酶等凝血因子。壳聚糖是由N-乙酰-D-氨基葡萄糖单体通过β-l,4-糖苷键连接起来的直链状高分子化合物，是生物界中大量存在的唯一的一种碱性多糖，其基本组成单位是氨基葡萄糖，在壳聚糖大分子链上分布许多羟基和氨基，性质比较活泼。壳聚糖无毒，具有良好的生物相容性、生物可降解性，抗凝血性、促进伤口愈合和防腐抗菌等功能，作为医用材料备受关注。此外，壳聚糖还有多种衍生产物，由于壳聚糖结构中的2位-NH2与6位-OH可作为壳聚糖中的两个反应位点，可以通过此两个反应位点对壳聚糖进行改性修饰。例如，2位-NH2与6位-OH被羧甲基化后得到的羧甲基壳聚糖，为水溶性壳聚糖衍生物，也是应用最为广泛的壳聚糖衍生物，目前已经被应用于防粘连、止血以及关节腔粘弹性补充剂等方面。白蛋白、纤维蛋白、胶原蛋白、类胶原蛋白、丝蛋白、弹性蛋白等属于常见蛋白，它们本身或其改性产品被广泛应用医药领域。其中，胶原蛋白水解改性产品明胶因其成本低廉并具有良好的生物相容性、弱的抗原性、降解产物易被吸收而不产生炎症反应等特点，在烧伤、创伤、眼角膜疾病、美容、矫形、硬组织修复、创面、止血等医药卫生领域用途广泛。
技术实现思路
[技术问题]本专利技术的目的在于提供一种流体止血胶及其制备方法。所述流体止血胶不含凝血因子，呈可流动的软膏状，具有适宜的溶胀度，可直接使用而不涉及任何耗时的重构步骤，具有止血时间短，创口愈合速度快，使用方便快捷，可在体内降解，生物相容性好等优点。其可根据不同组织部位的伤口大小，选择适宜的使用量。将本专利技术所述的流体止血胶推注至使用部位后，能迅速以流体状态填充于创口出血处，并快速吸收创口水分，浓缩创面血浆，形成良好的凝血环境，加速血液凝固，能够适应临床上较为复杂的创伤止血，可广泛应用作医用止血材料。[技术方案]本专利技术的一个方面提供了一种流体止血胶，其包含交联壳聚糖或其衍生物、交联水溶性蛋白或多肽，和润滑剂。本专利技术采用所述交联壳聚糖或其衍生物和所述交联水溶性蛋白或多肽单独或共同作为主要基质，同时添加所述润滑剂作为辅助基质，制备得到流动性能和吸水性能兼备的流体止血胶。其中，所述交联壳聚糖或其衍生物与所述交联水溶性蛋白或多肽的质量比为0.2～2:1，所述润滑剂与所述交联壳聚糖或其衍生物和所述交联水溶性蛋白或多肽总和的质量比为0.01～1:1。所述壳聚糖或其衍生物的分子量范围为10～500kDa；脱乙酰度范围为60％～99％。优选地，所述壳聚糖或其衍生物可以为，例如，羧甲基壳聚糖。所述交联壳聚糖或其衍生物可以以颗粒的形式存在，其粒径范围为100～2000μm，其为壳聚糖或其衍生物经交联后的产物。所述水溶性蛋白或多肽粒径范围为50～500μm。所述水溶性蛋白或多肽为选自白蛋白、纤维蛋白、胶原蛋白、类胶原蛋白、丝蛋白、明胶或弹性蛋白以及这些蛋白的改性产品中的一种或多种，但本专利技术不限于此。优选地，所述水溶性蛋白或多肽可以为，例如，明胶。所述交联水溶性蛋白或多肽为水溶性蛋白或多肽经交联后的产物。或者，所述交联壳聚糖或其衍生物和所述交联水溶性蛋白或多肽可以以复合凝胶的形式存在。所述润滑剂可以选自水溶性大分子化合物，如聚乙二醇、聚丙二醇、高级脂肪醇(C6～C10)、可溶性纤维素、海藻多糖、海藻酸、透明质酸钠等。此外，所述流体止血胶进一步包含缓冲液，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液，所述缓冲液与所述润滑剂的质量比为5～30:1。本专利技术的另一个方面提供了一种流体止血胶的制备方法，其包括以下步骤：a)通过使壳聚糖或其衍生物交联来制备交联壳聚糖或其衍生物；b)通过使水溶性蛋白或多肽交联来制备交联水溶性蛋白或多肽；c)将所述交联壳聚糖或其衍生物和所述交联水溶性蛋白或多肽与润滑剂混合，即制得所述流体止血胶。由于人体中含有较多溶菌酶、葡萄糖酶、蛋白酶以及活性氧簇自由基等多种活性物质，可以不同程度地将壳聚糖或其衍生物和水溶性蛋白或多肽降解为小分子单体。因此，通常通过化学方法将壳聚糖或其衍生物和水溶性蛋白或多肽进行交联，以提高其在人体内半衰期，延长降解时间。所述壳聚糖或其衍生物的分子量范围为10～500kDa；脱乙酰度范围为60％～99％。优选地，所述壳聚糖或其衍生物可以为，例如，羧甲基壳聚糖。所述水溶性蛋白或多肽的粒径范围为50～500μm。优选地，所述水溶性蛋白或多肽可以为，例如，明胶。特别地，所述步骤a)可以包括以下步骤：a1)将壳聚糖或其衍生物加入到氢氧化钠水溶液中制得壳聚糖或其衍生物碱性水溶液；a2)向所述壳聚糖或其衍生物碱性水溶液中加入交联剂；以及a3)使步骤a2)获得的混合物反应以得到所述交联壳聚糖或其衍生物。其中，步骤a1)中，所述氢氧化钠水溶液的摩尔浓度为0～0.5mol/L，所述壳聚糖或其衍生物碱性水溶液的质量浓度为0.5％～10.0％。其中，步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种流体止血胶，其包含交联壳聚糖或其衍生物、交联水溶性蛋白或多肽，和润滑剂，/n其中，所述交联壳聚糖或其衍生物与所述交联水溶性蛋白或多肽的质量比为0.2～2:1，所述润滑剂与所述交联壳聚糖或其衍生物和所述交联水溶性蛋白或多肽总和的质量比为0.01～1:1。/n

【技术特征摘要】
1.一种流体止血胶，其包含交联壳聚糖或其衍生物、交联水溶性蛋白或多肽，和润滑剂，
其中，所述交联壳聚糖或其衍生物与所述交联水溶性蛋白或多肽的质量比为0.2～2:1，所述润滑剂与所述交联壳聚糖或其衍生物和所述交联水溶性蛋白或多肽总和的质量比为0.01～1:1。


2.根据权利要求1所述的流体止血胶，其中，
所述交联壳聚糖或其衍生物以颗粒的形式存在，并且其粒径范围为100～2000μm，以及
所述交联水溶性蛋白或多肽以颗粒形式存在，并且其粒径范围为50～500μm。


3.根据权利要求1所述的流体止血胶，其中，所述交联壳聚糖或其衍生物和所述交联水溶性蛋白或多肽以复合凝胶的形式存在。


4.根据权利要求1至3中的任一项所述的流体止血胶，其中，
所述水溶性蛋白或多肽为选自白蛋白、纤维蛋白、胶原蛋白、类胶原蛋白、丝蛋白、明胶和弹性蛋白中的一种或多种，优选地，所述水溶性蛋白或多肽为明胶，所述润滑剂为选自聚乙二醇、聚丙二醇、C6～C10脂肪醇、可溶性纤维素、海藻多糖、海藻酸和透明质酸钠中的一种或多种，
所述壳聚糖或其衍生物优选为羧甲基壳聚糖，以及
所述流体止血胶进一步包含缓冲液，所述缓冲液优选为磷酸盐缓冲液，所述缓冲液与所述润滑剂的质量比可以为5～30:1。


5.一种流体止血胶的制备方法，其包括以下步骤：
a)通过使壳聚糖或其衍生物交联来制备交联壳聚糖或其衍生物；
b)通过使水溶性蛋白或多肽交联来制备交联水溶性蛋白或多肽；
c)将所述交联壳聚糖或其衍生物和所述交联水溶性蛋白或多肽与润滑剂混合。


6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述步骤a)包括以下步骤：
a1)将所述壳聚糖或其衍生物加入到氢氧化钠水溶液中制得壳聚糖或其衍生物碱性水溶液；
a2)向所述壳聚糖或其衍生物碱性水溶液中加入交联剂；以及
a3)使步骤a2)获得的混合物反应以得到所述交联壳聚糖或其衍生物，
其中，步骤a1)中，所述氢氧化钠水溶液的摩尔浓度为0～0.5mol/L，所述壳聚糖或其衍生物碱性水溶液的质量浓度为0.5％～10.0％，所述壳聚糖或其衍生物的分子量范围为10～500kDa；脱乙酰度范围为60％～99％，
其中，步骤a2)中，所述交联剂为选自1,4-丁二醇二缩水甘油醚、1,2,7,8-二环氧辛烷或戊二醛中的一种或多种，以及所述交联剂与所述碱性水溶液中的壳聚糖或其衍生物的质量比范围为0.001～0.05:1，
其中，步骤a3)中，反应条件为：反应温度20～60℃，反应时间18～24h，静置反应，
所述步骤b)包括以下步骤：
b1)配制水溶性蛋白或多肽水溶液，并将体系pH值调至4.0～6.0；
b2)向所述水溶性蛋白或多肽水溶液中加入催化剂，并将体系pH值调至4.0～6.0；
b3)使步骤b2)获得的混合物反应以得到所述交联水溶性蛋白或多肽，
其中，步骤b1)中，所述水溶性蛋白或多肽水溶液的质量浓度为0.5％～10.0％，以及采用0.1mol/L盐酸溶液来调节体系pH，
其中，步骤b2)中，采用0.1mol/L盐酸溶液来调节体系pH，所述催化剂选自1-环已基-2-吗啉乙基碳二亚胺对甲苯磺酸盐、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘盐或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，以及所述催化剂与溶液中水溶性蛋白或多肽的质量比范围为0.002～0.02:1，
其中，步骤b3)中，反应条件为：反应温度2～10℃，反应时间15～24h，搅拌反应，以及
所述步骤c)包括以下步骤：
c1)将润滑剂溶解于pH为6.6～7.0的磷酸盐缓冲液中制得润滑剂水溶液；
c2)将所述交联壳聚糖或其衍生物和...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹加花，崔志明，李睿智，李亦晨，
申请(专利权)人：爱美客技术发展股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11