包括硼替佐米的聚合物纳米颗粒制造技术

本发明专利技术涉及包括硼替佐米的聚合物纳米颗粒和用于治疗某些疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用这些聚合物纳米颗粒。

Polymer nanoparticles including bortezomib

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括硼替佐米的聚合物纳米颗粒相关申请本申请要求2017年11月22日提交的USSN62/590,226的优先权。本申请的内容通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及纳米
，并且更具体地说，涉及可生物降解的聚合物纳米颗粒用于递送治疗剂(如硼替佐米(bortezomib))的用途。
技术介绍
硼替佐米(N-2-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)，一种具有L-亮氨酸部分和L-苯丙氨酸部分的硼化二肽化合物，是选择性蛋白酶体抑制剂。硼替佐米对蛋白酶体的抑制以多种方式影响癌细胞，包括引起细胞周期停滞和细胞凋亡。所述化合物已经获得监管批准用于治疗多发性骨髓瘤(包含复发性多发性骨髓瘤)和某些淋巴瘤(包含套细胞淋巴瘤)。还已经报道了硼替佐米的其它潜在用途，包含治疗淀粉样变性。
技术实现思路
本公开部分地基于以下发现：在治疗多发性骨髓瘤(MM)中，包括硼替佐米的纳米颗粒比单独的硼替佐米更有效。因此，一方面，本专利技术提供了一种组合物，所述组合物包括：聚合物纳米颗粒，所述聚合物纳米颗粒包括嵌段共聚物，所述嵌段共聚物包括聚(乳酸)(PLA)和聚(乙二醇)(PEG)；以及硼替佐米。本公开提供了一种组合物，所述组合物包括：聚合物纳米颗粒，所述聚合物纳米颗粒包括聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物；以及硼替佐米。在所述组合物的各个实施例中，所述PLA-PEG-PPG-PEG四嵌段共聚物由PEG-PPG-PEG三嵌段共聚物与PLA的缀合形成。例如，所述缀合是化学缀合。在所述组合物的各个实施例中，PLA的分子量介于约10,000与约100,000道尔顿之间；介于约20,000与90,000道尔顿之间；介于约30,000与80,000道尔顿之间；介于约8,000道尔顿与18,000道尔顿之间；或介于约10,000道尔顿与15,000之间。例如，PLA的分子量为约10,000；20,000；30,000；40,000；50,000；60,000；70,000；80,000；90,000或100,000道尔顿。在另外的实施例中，PLA的分子量为约12,500道尔顿(即，12.5kDA)或约72,000道尔顿(即，72kDA)。在一个实施例中，用于生成呈A-B结构的四嵌段(即，具有规则交替的A子单元和B子单元的交替共聚物)的PEG-PPG-PEG的分子量为12.5kDa。在各个实施例中，所述组合物进一步包括化学治疗剂或靶向抗癌剂，所述化学治疗剂或所述靶向抗癌剂选自由以下组成的组：来那度胺、克唑替尼、格列卫、赫赛汀、阿瓦斯汀、PD-1检查点抑制剂、PDL-1检查点抑制剂和CTLA-4检查点抑制剂和其组合。在所述组合物的各个实施例中，所述聚合物纳米颗粒由聚合物形成，所述聚合物基本上由聚(乳酸)-聚(乙二醇)(PLA-PEG)二嵌段共聚物组成。在所述组合物的各个实施例中，所述聚合物纳米颗粒由聚合物形成，所述聚合物基本上由聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物组成。在所述组合物的各个实施例中，所述聚合物纳米颗粒进一步包括附接到所述聚合物纳米颗粒外部的靶向部分，并且其中所述靶向部分是抗体、肽或适体。在各个实施例中，所述靶向部分包括免疫球蛋白分子、scFv、单克隆抗体、人源化抗体、嵌合抗体、人源化抗体、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2、Fv和二硫键连接的Fv。在本文所提供的组合物或方法中的任何组合物或方法的各个实施例中，纳米颗粒由包括聚(乳酸)(PLA)和聚(乙二醇)的嵌段共聚物(PEG)；以及硼替佐米形成。在一个实施例中，纳米颗粒在一定时间段内释放硼替佐米。在另外的实施例中，所述时间段为至少1天到20天。在所述方法的各个实施例中，所述时间段为约5天到10天。本公开还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：聚合物纳米颗粒，所述聚合物纳米颗粒包括聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物；硼替佐米；以及药学上可接受的载剂。在某些实施例中，所述聚合物纳米颗粒进一步包括附接到所述聚合物纳米颗粒外部的靶向部分。本公开还提供了一种治疗表现出癌症症状的细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与治疗有效量的包括聚合物纳米颗粒和硼替佐米的组合物接触，所述聚合物纳米颗粒包括聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物。在某些实施例中，所述细胞是来自受试者的细胞或培养的细胞中的一个或多个。在具体实施例中，来自所述受试者的所述细胞是以下中的一个或多个：骨髓基质细胞(BMSC)、外周血单核细胞(PBMC)、淋巴细胞、毛囊、血细胞、其它上皮细胞、骨髓浆细胞、原发性癌细胞、源自患者的肿瘤细胞、正常或癌性造血干细胞、神经干细胞、实体瘤细胞或星形胶质细胞。本公开还提供了一种用于治疗处于有血液恶性肿瘤或与血液恶性肿瘤相关联的病症的风险或患有血液恶性肿瘤或血液恶性肿瘤相关联的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包括聚合物纳米颗粒和硼替佐米的组合物以及药学上有效的载剂，所述聚合物纳米颗粒包括聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物。在某些实施例中，所述血液恶性肿瘤或病症是多发性骨髓瘤(MM)或淋巴瘤。在其它实施例中，所述血液恶性肿瘤是骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病或B细胞淋巴瘤。在其它实施例中，所述受试者处于有意义未明单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、郁积型骨髓瘤、无症状性MM或症状性MM的风险中。任选地，所述症状性MM是新诊断出的MM或晚期复发性/难治性MM。在某些实施例中，所述方法还包含向所述受试者施用另外的抗癌疗法。在某些实施例中，所述另外的抗癌疗法是手术、化学疗法、放射、激素疗法、免疫疗法或其组合。任选地，所述另外的抗癌疗法减少了骨吸收或减少破骨细胞介导的骨再吸收。在某些实施例中，所述另外的抗癌疗法是二膦酸盐。在其它实施例中，所述受试者是人。在某些实施例中，施用是通过选自由以下组成的组的途径进行的：皮下递送、静脉内递送和腹膜内递送。在另一个实施例中，所述组合物的施用不诱导所述受试者的体重减轻。本公开还提供了一种降低患有多发性骨髓瘤的受试者的多发性骨髓瘤细胞的增殖能力、存活能力、迁移能力或群落形成能力的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包括聚合物纳米颗粒和硼替佐米的组合物以及药学上有效的载剂，所述聚合物纳米颗粒包括聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物。在某些实施例中，所述血液恶性肿瘤或病症是多发性骨髓瘤(MM)或淋巴瘤。在其它实施例中，所述血液恶性肿瘤是骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或B细胞淋巴瘤。在其它实施例中，所述受试者本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包括：/na)聚合物纳米颗粒，所述聚合物纳米颗粒包括聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物，以及/nb)硼替佐米(bortezomib)。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171122 US 62/590,2261.一种组合物，其包括：
a)聚合物纳米颗粒，所述聚合物纳米颗粒包括聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PLA-PEG-PPG-PEG)四嵌段共聚物，以及
b)硼替佐米(bortezomib)。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述PLA-PEG-PPG-PEG四嵌段共聚物由PEG-PPG-PEG三嵌段共聚物与PLA的化学缀合形成。


3.根据权利要求1所述的组合物，其中PLA的分子量介于约10,000与约100,000道尔顿之间。


4.根据权利要求1所述的组合物，其中PLA的分子量介于约20,000与90,000道尔顿之间。


5.根据权利要求1所述的组合物，其中PLA的分子量介于约30,000与80,000道尔顿之间。


6.根据权利要求1所述的组合物，其中PEG-PPG-PEG的分子量介于约8,000道尔顿与18,000道尔顿之间。


7.根据权利要求1所述的组合物，其中PEG-PPG-PEG的分子量介于约10,000道尔顿与15,000道尔顿之间。


8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述共聚物中的PLA的分子量介于17,000道尔顿与72,000道尔顿之间并且PEG-PPG-PEG的分子量为12,500道尔顿。


9.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括第二治疗剂或靶向抗癌剂。


10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述第二治疗剂选自由以下组成的组：克唑替尼(crizotinib)、来那度胺(lenalidomide)、格列卫(gleevec)、赫赛汀(herceptin)、阿瓦斯汀(avastin)、PD-1检查点抑制剂、PDL-1检查点抑制剂和CTLA-4检查点抑制剂。


11.一种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的组合物以及药学上可接受的载剂。


12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述聚合物纳米颗粒进一步包括附接到所述聚合物纳米颗粒外部的靶向部分。


13.一种治疗表现出癌症症状的细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物接触。


14.根据权利要求13所述的方法，其中所述细胞是来自受试者的细胞或培养的细胞中的一个或多个。


15.根据权利要求14所述的方法，其中来自所述受试者的所述细胞是以下中的一个或多个：骨髓基质细胞(BMSC)、外周血单核细胞(PBMC)、淋巴细胞、毛囊、血细胞、其它上皮细胞、骨髓浆细胞、原发性癌细胞、源自患者的肿瘤细胞、正常或癌性造血干细胞...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·卡班达，H·辛格，
申请(专利权)人：希成生物医药，
类型：发明
国别省市：美国;US