用于抑制CDK7的化合物制造技术

本发明专利技术提供了新的CDK7抑制剂或其药学上可接受的盐及其药物组合物。

Compounds used to inhibit Cdk7

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制CDK7的化合物本专利技术涉及可用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的化合物、药物组合物和用于治疗与CDK7活性相关的疾病的方法。细胞周期蛋白激酶(CDK)是激酶的主要类别，并且在癌细胞增殖和致癌基因转录失调中是重要的。CDK7与细胞周期蛋白H和MATI结合形成三聚化细胞周期蛋白活化激酶(CAK)，该激酶通过使牵涉细胞周期控制的其他CDK磷酸化来执行其功能。这些复合物控制细胞周期中两个后续阶段之间的特定过渡。CDK7牵涉细胞周期的短暂控制和转录活性。CDK7通过RNA聚合酶II(RNAPII)的Rbp1亚单位的磷酸化牵涉转录起始过程。不受控制的细胞增殖和转录失调是癌症的标志。通过同时抑制活性转录和细胞周期进程选择性靶向CDK7可提供优势。因此，CDK7是治疗癌症的富有希望的靶标，特别是侵袭性和难以治疗的癌症。在文献中已经报道了针对CDK7的小分子抑制剂(参见，例如，WO2015/154022、WO2016/142855、WO2016/160617、WO2016/193939和WO2017/044858)。仍然需要提供可用于治疗细胞增殖性疾病例如癌症的CDK7抑制剂。另外，需要提供与其他CDK相比对CDK7具有选择性的CDK7抑制剂。本专利技术提供了作为CDK7选择性抑制剂的新型化合物。这样的新化合物可以解决强效、有效治疗癌症的需求，尤其是具有转录失调的癌症。本专利技术还可以解决对强效、有效治疗尿路上皮癌、子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝胆管癌、胰腺癌、宫颈癌、前列腺癌、血癌、肉瘤、皮肤癌和/或神经胶质瘤的需求。本专利技术提供了下式的化合物：或其药学上可接受的盐。尤其优选苯磺酸盐。还优选半乙二磺酸盐水合物盐。本专利技术还提供了用于治疗癌症的方法，特别是用于治疗具有转录失调的癌症的方法。优选地，所述癌为尿路上皮癌、子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝胆管癌、胰腺癌、宫颈癌、前列腺癌、血癌、肉瘤、皮肤癌或神经胶质瘤。更优选地，所述癌为结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌或胃癌。最优选地，所述癌为乳腺癌。本专利技术还提供了治疗患者的尿路上皮癌、子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝胆管癌、尿路上皮癌、子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝胆管癌、胰腺癌、宫颈癌、前列腺癌、血癌、肉瘤、皮肤癌或神经胶质瘤的方法，包括测试来自患者的生物样品中ARID1A、KMT2C、KMT2D和/或RB1基因内的功能突变的至少一种缺失的存在，并且如果样品测试对ARID1A、KMT2C、KMT2D和/或RB1基因的任一种中的功能突变的至少一种缺失呈阳性，则给患者施用治疗有效量的本专利技术的化合物或盐，特别是4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3S)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯或其药学上可接受的盐。优选地，所述盐为苯磺酸盐或半乙二磺酸盐水合物盐。更优选地，所述癌为结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌或胃癌。最优选地，所述癌为乳腺癌。优选地，所述生物样品为肿瘤样品，且通过基因组/DNA测序分析样品。优选地，该样品得自给患者首次施用所述化合物或其盐之前的患者，优选4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3S)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯或其药学上可接受的盐。优选地，所述盐为苯磺酸盐或半乙二磺酸盐水合物盐。优选地，所述基因为ARID1A基因。优选地，所述基因为KMT2C基因。优选地，所述基因为KMT2D基因。优选地，所述基因为RB1基因。本专利技术还提供了治疗患者的尿路上皮癌、子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝胆管癌、胰腺癌、宫颈癌、前列腺癌、血癌、肉瘤、皮肤癌或神经胶质瘤的方法，包括给患者施用治疗有效量的本专利技术化合物或盐，特别是4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3S)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯或其药学上可接受的盐，条件是来自该患者的生物样品包含ARID1A、KMT2C、KMT2D和/或RB1基因中的功能突变的至少一种缺失。优选地，所述盐为苯磺酸盐或半乙二磺酸盐水合物盐。更优选地，所述癌为结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌或胃癌。最优选地，所述癌为乳腺癌。优选地，所述生物样品为肿瘤样品，且通过基因组/DNA测序分析样品。优选地，该样品得自给患者首次施用所述化合物或其盐之前的患者，优选4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3S)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯或其药学上可接受的盐。优选地，所述盐为苯磺酸盐或半乙二磺酸盐水合物盐。优选地，所述基因为ARID1A基因。优选地，所述基因为KMT2C基因。优选地，所述基因为KMT2D基因。优选地，所述基因为RB1基因。本专利技术还提供了治疗患者的尿路上皮癌、子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝胆管癌、胰腺癌、宫颈癌、前列腺癌、血癌、肉瘤、皮肤癌或神经胶质瘤的方法，包括给患者施用治疗有效量的本专利技术化合物或盐，特别是4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3S)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯或其药学上可接受的盐，条件是如果来自该患者的生物样品对ARID1A、KMT2C、KMT2D和/或RB1基因中的功能突变的至少一种缺失呈阳性，则选择该患者用于治疗。优选地，所述盐为苯磺酸盐或半乙二磺酸盐水合物盐。更优选地，所述癌选自结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌或胃癌。最优选地，所述癌为乳腺癌。优选地，所述生物样品为肿瘤样品，且通过基因组/DNA测序分析样品。优选地，该样品得自给患者首次施用所述化合物或其盐之前的患者，优选4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3S)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯或其药学上可接受的盐。优选地，所述盐为苯磺酸盐或半乙二磺酸盐水合物盐。优选地，所述基因为ARID1A基因。优选地，所述基因为KMT2C基因。优选地，所述基因为KMT2D基因。优选地，所述基因为RB1基因。本专利技术还提供了药物组合物，其包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。在另一个实施方案中，该组合物还包含一种或多种另外的治疗剂。在另一个实施方案中，本专利技术提供了用于治疗癌症的药物组合物，其包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，本专利技术提供了用于治疗具有转录失调的癌症的药物组合物，其包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在所述实施方案中，所述癌为尿路上皮癌、子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171116 EP 17382778.3;20180123 EP 18382034.9;20181.式(I)化合物



或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1的式(II)化合物



或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求2的式(II)化合物





4.根据权利要求1的式(III)化合物



或其药学上可接受的盐。


5.根据权利要求4的式(III)化合物





6.根据权利要求2的化合物或盐，其为4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3S)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯苯磺酸盐。


7.根据权利要求2的化合物或盐，其为4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3S)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯半乙二磺酸盐水合物。


8.根据权利要求4的化合物或盐，其为4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯苯磺酸盐。


9.根据权利要求4的化合物或盐，其为4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯半乙二磺酸盐水合物。


10.根据权利要求2或权利要求6的化合物或盐，其为晶体4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3S)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯苯磺酸盐。


11.根据权利要求10的化合物或盐，其为晶体4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3S)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯苯磺酸盐，其特征在于使用CuKa射线的具有在2θ±0.2°中出现在21.5°的特征峰与一个或多个选自12.4°、17.3°和15.8°的峰的X-射线粉末衍射图。


12.根据权利要求2或权利要求7的化合物或盐，其为晶体4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3S)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯半乙二磺酸盐水合物。


13.根据权利要求12的化合物或盐，其为4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3S)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯半乙二磺酸盐水合物，其特征在于使用CuKa射线的具有在2θ±0.2°中出现在18.5°的特征峰与一个或多个选自21.5°、16.7°和15.2°的峰的X-射线粉末衍射图。


14.根据权利要求4或权利要求8的化合物或盐，其为晶体4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯苯磺酸盐。


15.根据权利要求4或权利要求9的化合物或盐，其为晶体4-[(3-异丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯半乙二磺酸盐水合物。


16.药物组合物，其包含权利要求1-15任一项的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。


17.根据权利要求16的药物组合物，其包含一种或多种另外的治疗剂。


18.治疗尿路上皮癌、子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝胆管癌或神经胶质瘤的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-15任一项的化合物或其药学上可接受的盐。


19.根据权利要求18的方法，其中所述癌为结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌或胃癌。


20.根据权利要求18或权利要求19的方法，其中所述癌为乳腺癌。


21.治疗患者的尿路上皮癌、子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝胆管癌、尿路上皮癌、子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝胆管癌、胰腺癌、宫颈癌、前列腺癌、血癌、肉瘤、皮肤癌或神经胶质瘤的方法，包含测试来自所述患者的生物样品中ARID1A，KMT2C、KMT2D或RB1基因中的至少一种功能缺失突变存在，并且如果样品测试所述功能缺失突变为阳性，则对该患者施用治疗有效量的权利要求1-15任一项的化合物或其药学上可接受的盐。


22.治疗患者的尿路上皮癌、子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝胆管癌、尿路上皮癌、子宫癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝胆管癌、胰腺癌、宫颈癌、前列腺癌、血癌、肉瘤、皮肤癌或神经胶质瘤的方法，包括对该患者施用治疗有效量的权利要求1-15任一项的化合物或其药学上可接受的盐，条件是来自该患者的生物样品包含ARID1A、KMT2C、KMT2D或RB1基因中的功能突变的至少一种。

【专利技术属性】
技术研发人员：D·A·科茨，C·蒙特罗，B·K·R·帕特尔，D·M·雷米克，V·亚达夫，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US