【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于药物递送的葡萄糖敏感性组合物政府资助声明本专利技术在由国立卫生研究院授予的拨款号TR001111的政府资助下完成。政府享有本专利技术的某些权利。相关专利申请的交叉引用本申请要求2017年6月2日提交的美国临时申请62/514,099的优先权，其内容现以其整体并入本文。
本申请涉及可口服给药的葡萄糖敏感性组合物。
技术介绍
全世界糖尿病患病率的上升是严重的公共健康负担。糖尿病的医疗管理以严格控制血糖水平为中心，以防止与慢性高血糖相关的长期器官损害。为此，患者在日常方案中自我给予胰岛素，通常包括皮下注射商业胰岛素制剂。例如，根据碳水化合物含量服用速效胰岛素，并在每餐前后皮下注射，以减轻餐后血糖偏移。目前的糖尿病自我管理护理标准建议患者量化每餐的碳水化合物并相应地服用胰岛素。然而，这种方法的有效性受到人为计数或计算误差、其他饮食成分或生活方式因素的复杂影响以及患者依从性差的限制，导致餐后血糖水平控制不充分。此外，注射胰岛素与高度的人为误差和患者的依从性差，以及诸如疼痛、组织侵犯、感染和神经损伤等并发症有关。为了改善糖尿病患者的生活质量，最近几十年的努力集中在开发基于口服、鼻、肺和透皮递送途径的替代策略上。胰岛素口服递送已成为最方便的给药途径之一，并且许多胰岛素制剂已被开发出来，以通过改善肠道吸收和防止胰岛素消化来提高胰岛素口服递送效率。然而，目前的制剂不能满足特定的餐后胰岛素释放的需要，优化的口服胰岛素递送系统将在需要时向身体供应胰岛素。仍然需要改善的生物制剂(诸如胰岛素...
【技术保护点】
1.一种葡萄糖敏感性药物递送系统，所述药物递送系统包含核和聚合物壳，所述核包含活性剂，所述聚合物壳包封所述核，其中所述核通过硼酸酯连接到所述壳。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170602 US 62/514,0991.一种葡萄糖敏感性药物递送系统，所述药物递送系统包含核和聚合物壳，所述核包含活性剂，所述聚合物壳包封所述核，其中所述核通过硼酸酯连接到所述壳。
2.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中所述硼酸酯表示为：
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和C1-8杂芳基，其可以是被取代的或未被取代的，并且其中R1、R2、R3和R4中的任何两个或多个可以一起形成环。
3.根据权利要求2所述的药物递送系统，其中R1和R3为氢且R2和R4一起形成苯环。
4.根据权利要求1至权利要求3中任一项所述的药物递送系统，其中所述聚合物壳包含透明质酸、聚(γ-谷氨酸)、聚(α-谷氨酸)、聚(天冬氨酸)、硫酸软骨素、羧甲基纤维素或其组合，其中聚合物中的至少一部分羧酸酯基被修饰以包含所述硼酸酯。
5.根据权利要求4所述的药物递送系统，其中至少2％、至少4％、至少6％、至少8％、至少10％、至少12％、至少14％、至少16％、至少18％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％的所述羧酸酯基被修饰以包含所述硼酸酯。
6.根据权利要求1至权利要求5中任一项所述的药物递送系统，其中所述聚合物包含透明质酸。
7.根据权利要求1至权利要求6中任一项所述的药物递送系统，其中所述核包含负载有所述活性剂的脂质体。
8.根据权利要求7所述的药物递送系统，其中所述脂质体包含聚合物锚定物，其量为所述脂质体的总重量的0.05-10重量％、0.1-10重量％、0.1-7.5重量％、0.1-5重量％、0.1-4重量％、0.1-3重量％、0.1-2重量％、0.1-1重量％、0.5-10重量％、0.5-7.5重量％、0.5-5重量％、0.5-4重量％、0.5-3重量％、0.5-2重量％或0.5-1重量％。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的药物递送系统，其中所述聚合物锚定物包含与磷脂共价结合的二醇。
10.根据权利要求7至权利要求9中任一项所述的药物递送系统，其中所述脂质体包含与所述硼酸酯键合的聚合物锚定物。
11.根据权利要求10所述的药物递送系统，其中与所述硼酸酯键合的所述聚合物锚定物具有式：
其中Ra和Rb独立地选自C6-32烷基-C(O)-或C6-32烯基-C(O)-，n为5-1000的整数，Z和Z1为：
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和C1-8杂芳基，其可以是被取代的或未被取代的，并且其中R1、R2、R3和R4中的任何两个或多个可以一起形成环；
n为0-10的整数，m为0-3的整数，并且Rc独立地选自Rc1、ORc1、N(Rc1)2、SiRc13、SRc1、SO2Rc1、SO2N(Rc1)2、C(O)Rc1；C(O)ORc1、OCORc1；C(O)N(Rc1)2、OC(O)N(Rc1)2、N(Rc1)C(O)N(Rc1)2、F、Cl、Br、I、氰基和硝基，其中Rc1在每种情况下独立地选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、C1-8杂芳基、C3-8环烷基或C1-8杂环基；并且其中任何两个或多个Rc基团可以一起形成环。
12.根据权利要求7至权利要求11中任一项所述的药物递送系统，其中所述脂质体进一步包含与因子锚定物键合的靶向因子。
13.根据权利要求12所述的药物递送系统，其中所述因子锚定物存在于所述脂质体中，其量为所述脂质体的总重量的0.05-10重量％、0.1-10重量％、0.1-7.5重量％、0.1-5重量％、0.1-4重量％、0.1-3重量％、0.1-2重量％、0.1-1重量％、0.5-10重量％、0.5-7.5重量％、0.5-5重量％、0.5-4重量％、0.5-3重量％、0.5-2重量％或0.5-1重量％。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的药物递送系统，其中所述靶向因子包含人IgGFc片段、转铁蛋白(Tf)或抗细胞间粘附分子-1(ICAM-1)。
15.根据权利要求7至权利要求14中任一项所述的药物递送系统，其中所述脂质体包含一种或多种主脂质。
16.根据权利要求15所述的药物递送系统，其中所述主脂质包含一种或多种化合物，所述化合物选自：磷脂酸(“PA”)、磷脂酰胆碱(“PC”)、磷脂酰甘油(“PG”)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇(“PI”)、磷脂酰丝氨酸(“PS”)、鞘磷脂(包括脑鞘磷脂)、卵磷脂、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、脑苷脂、二花生酰基磷脂酰胆碱(“DAPC”)、二癸酰基-L-α-磷脂酰胆碱(“DDPC”)、二芥酰基磷脂酰胆碱(“DEPC”)、二月桂酰基磷脂酰胆碱(“DLPC”)、二亚油酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(“DMPC”)、二油酰基磷脂酰胆碱(“DOPC”)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(“DPPC”)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(“DSPC”)、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(“POPC”)、二花生酰基磷脂酰甘油(“DAPG”)、二癸酰基-L-α-磷脂酰甘油(“DDPG”)、二芥酰基磷脂酰甘油(“DEPG”)、二月桂酰基磷脂酰甘油(“DLPG”)、二亚油酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(“DMPG”)、二油酰基磷脂酰甘油(“DOPG”)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(“DPPG”)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(“DSPG”)、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油(“POPG”)、二花生酰基磷脂酰乙醇胺(“DAPE”)、二癸酰基-L-α-磷脂酰乙醇胺(“DDPE”)、二芥酰基磷脂酰乙醇胺(“DEPE”)、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺(“DLPE”)、二亚油酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(“DMPE”)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(“DOPE”)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(“DPPE”)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(“DSPE”)、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰乙醇胺(“POPE”)、二花生酰基磷脂酰肌醇(“DAPI”)、二癸酰基-L-α-磷脂酰肌醇(“DDPI”)、二芥酰基磷脂酰肌醇(“DEPI”)、二月桂酰基磷脂酰肌醇(“DLPI”)、二亚油酰基磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰基磷脂酰肌醇(“DMPI”)、二油酰基磷脂酰肌醇(“DOPI”)、二棕榈酰基磷脂酰肌醇(“DPPI”)、二硬脂酰基磷脂酰肌醇(“DSPI”)、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰肌醇(“POPI”)、二花生酰基磷脂酰丝氨酸(“DAPS”)、二癸酰基-L-α-磷脂酰丝氨酸(“DDPS”)、二芥酰基磷脂酰丝氨酸(“DEPS”)、二月桂酰基磷脂酰丝氨酸(“DLPS”)、二亚油酰基磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸(“DMPS”)、二油酰基磷脂酰丝氨酸(“DOPS”)、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸(“DPPS”)、二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸(“DSPS”)、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰丝氨酸(“POPS”)、二花生酰基鞘磷脂、二癸酰基鞘磷脂、二芥酰基鞘磷脂、二月桂酰基鞘磷脂、二亚油酰基鞘磷脂、二肉豆蔻酰基鞘磷脂、鞘磷脂、二油酰基鞘磷脂、二棕榈酰基鞘磷脂、二硬脂酰基鞘磷脂、1-棕榈酰基-2-油酰基鞘磷脂或其组合。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的药物递送系统，其中所述主脂质包含胆碱脂质成分和乙醇胺脂质成分。
18.根据权利要求7至权利要求17中任一项所述的药物...
【专利技术属性】
技术研发人员：顾真，于继成，
申请(专利权)人：北卡罗莱纳州立大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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