一种7,8-二羟基黄酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种7,8‑二羟基黄酮的制备方法，属于医药中间体的合成技术领域；它以邻苯三酚为原料，首先引入一个乙酰基合成DHF1，再保护三个酚羟基合成DHF2，选择性还原乙酰基邻位的羟基合成DHF3，再与苯甲醛发生羟醛缩合反应制备DHF4，在碘催化的条件下发生关环反应得到DHF5，最后通过水解反应生成最终产品。本发明专利技术操作简单方便，反应流程合理，生产成本低，产品质量好，含量>98％，对环境无污染，适合工业化生产。

A preparation method of 7,8-dihydroxyflavone

【技术实现步骤摘要】
一种7,8-二羟基黄酮的制备方法
本专利技术涉及一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，属于医药中间体的合成

技术介绍
7,8-二羟基黄酮属于类黄酮的一种。研究表明，7,8-DHF是酪氨酸激酶B(tyrosinekinaseB,TrkB)受体的特异性激动剂，能够激活TrkB受体，发挥重要的神经保护作用,例如学习记忆能力提高和抗抑郁等。7,8-DHF是首个报道的可模拟BDNF效应的药物，并且能够通过血脑屏障进入脑组织，对多种神经退行性疾病及其他的脑功能异常有改善作用。除此之外，7,8-DHF还具有其他黄酮类化合物所共有的舒张血管、降压、抗氧化和抗炎等多种功能。其市场前景和经济效益因此具有很大的潜力。7,8-DHF在文献报道的合成方法主要是以7-羟基黄酮或2,3,4-三羟基苯乙酮为原料，而这两种原料在市场上难得且价格昂贵，对7,8-DHF的工业化生产有一定限制。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的缺陷和不足，提供一种生产成本低、产品质量好、含量>98％、对环境无污染且适合工业化生产的7,8-二羟基黄酮的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种7,8-二羟基黄酮具体为：上述7,8-二羟基黄酮的制备方法，其步骤如下：1、邻苯三酚以三氟化硼乙醚作为溶剂，醋酸为酰基化试剂，在惰性气体保护较低温条件下经发生傅克酰基化反应，反应物经抽虑、碱洗，抽虑干燥得化合物dhf1；2、将化合物dhf1在在惰性气体保护与氯苄混合，加入碘化钾，滴加dbu在110℃条件下进行反应，将反应液倒入冰水中搅拌后有固体析出，抽滤，水洗涤干燥得到化合物dhf2；3、将化合物dhf2与醋酸混合，以浓盐酸为促进剂，在室温条件下，经水解反应，反应物结晶、干燥得到化合物dhf3；4、将化合物dhf3以乙醇水溶液作溶剂，氢氧化钾溶液为促进剂与苯甲醛进行羟醛缩合，反应物调节pH为弱酸性、结晶抽虑干燥得到化合物dhf4；5、将化合物dhf4以dmso为溶剂，在氩气中，以碘为催化剂，110℃发生环化反应，反应物水洗，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤。萃取干燥得到产物dhf5；6、将化合物dhf5以甲醇与四氢呋喃为溶剂，钯碳为促进剂，在高压釜中40℃条件下与氢气反应，反应结束，滤掉钯碳，浓缩，结晶抽滤得到产物dhf6。作为优选，所述步骤1中邻苯三酚、醋酸、三氟化硼乙醚用量摩尔比为1：6-9：2-4；还原反应温度为40℃-60℃。作为优选，所述步骤2中dhf1与DBU、氯苄的用量摩尔比为1：5-7：5-7；升温到100℃-120℃。作为优选，所述步骤3中化合物dhf2与醋酸及浓盐酸三者的用量摩尔比为1：30-50：2-4；温度控制在20-40℃。作为优选，所述步骤4中化合物dhf4与DMSO、碘的用量质量比为1：8-10：0.04-0.06；氢氧化钾溶液浓度为10-30％,此反应以乙醇水溶液作溶剂。作为优选，所述步骤5中化合物dhf4与DMSO、碘的用量质量比为1：8-10：0.04-0.06；反应温度为100℃-120℃。作为优选，所述步骤6中化合物dhf5与钯碳三者的用量质量比为1：0.04-0.06；温度控制在30℃-50℃，此反应以甲醇与四氢呋喃作溶剂。本专利技术以商业上易得且廉价的邻苯三酚代替了文献报道的7-羟基黄酮或2,3,4-三羟基苯乙酮为起始原料，经过乙酰化，保护三个酚羟基，选择性还原乙酰基邻位的羟基，羟醛缩合反应，关环反应，去保护得到最终产品7,8-二羟基黄酮。与现有技术相比，本专利技术技术方案的优点和有益效果在于：1、以商业上易得且廉价的邻苯三酚代替了文献报道的7-羟基黄酮或2,3,4-三羟基苯乙酮为起始原料，使得工业化实施更加容易。2、由于原料邻苯三酚价格低廉，最终产品的生产成本约为原成本的50％左右。3、操作简便，终极产物纯化易于操作，收率高；4、该方法能放大生产，减少能耗，降低了生产成本。具体实施方式本具体实施方式的7,8-二羟基黄酮具体为：本具体实施方式所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其步骤如下：1、邻苯三酚以三氟化硼乙醚作为溶剂，醋酸为酰基化试剂，在惰性气体保护较低温条件下经发生傅克酰基化反应，反应物经抽虑、碱洗，抽虑干燥得化合物dhf1。其中邻苯三酚、醋酸、三氟化硼乙醚用量摩尔比为1：6-9：2-4。2、化合物dhf1在在惰性气体保护与氯苄混合，加入碘化钾，滴加dbu在110℃条件下进行反应，将反应液倒入冰水中搅拌后有固体析出，抽滤，水洗涤干燥得到化合物dhf2，dhf1与DBU、氯苄的用量摩尔比为1：5-7：5-7。3、化合物dhf2与醋酸混合，以浓盐酸为促进剂，在室温条件下，经水解反应，反应物结晶、干燥得到化合物dhf3。其中化合物dhf2与醋酸及浓盐酸三者的用量摩尔比为1：30-50：2-4。4、化合物dhf3以乙醇水溶液作溶剂，氢氧化钾溶液为促进剂与苯甲醛进行羟醛缩合，反应物调节pH为弱酸性、结晶抽虑干燥得到化合物dhf4。其中化合物dhf4与DMSO、碘的用量质量比为1：8-10：0.04-0.06。5、化合物dhf4以dmso为溶剂，在氩气中，以碘为催化剂，110℃发生环化反应，反应物水洗，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤。萃取干燥得到产物dhf5。其中化合物dhf4与DMSO、碘的用量质量比为1：8-10：0.04-0.06。6、化合物dhf5以甲醇与四氢呋喃为溶剂，钯碳为促进剂，在高压釜中40℃条件下与氢气反应，反应结束，滤掉钯碳，浓缩，结晶抽滤得到产物dhf6。其中化合物dhf5与钯碳三者的用量质量比为1：0.04-0.06。实施例一：一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其步骤如下：(1)化合物dhf1的合成将苯三酚600g和醋酸2L投入5L三口瓶中，Ar保护下控制温度50℃以下，滴加三氟化硼乙醚1.8L，滴完后控制温度90-100℃反应6-8h。反应结束后，直接抽滤得到粗产品，粗产品用饱和碳酸氢钠洗涤。抽滤干燥得到棕黄色固体产品8kg，熔点63-64℃，产物经核磁确证，收率90％。(2)化合物dhf2的合成氩气保护下，将1kgdhf-1与3kg氯苄投入5L三口瓶中，向混合液中滴加催化量碘化钾50g后，控制温度90℃以下向其中滴加3.6kgdbu，滴加结束后在110℃条件反应，6-8h后反应结束。将反应液倒入冰水中搅拌后有固体析出，抽滤，水洗干燥得到深棕色固体产品2kg，熔点63-64℃，产率：77％。产物经核磁确证。(3)化合物dhf3的合成在10L三口瓶中加入化合物dhf21kg，醋酸5L，浓盐酸0.5L,室温下2-3h后反应结束反应，反应结束后直接抽滤水洗干燥得到黄棕色沙状固体产物0.674kg，熔点177-178℃，收率：85％。产物经核磁确证。(4)化合物dhf4的合成将本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其步骤如下：/n(1)、邻苯三酚以三氟化硼乙醚作为溶剂，醋酸为酰基化试剂，在惰性气体保护较低温条件下经发生傅克酰基化反应，反应物经抽虑、碱洗，抽虑干燥得化合物dhf1；/n(2)、将化合物dhf1在在惰性气体保护与氯苄混合，加入碘化钾，滴加dbu在110℃条件下进行反应，将反应液倒入冰水中搅拌后有固体析出，抽滤，水洗涤干燥得到化合物dhf2；/n(3)、将化合物dhf2与醋酸混合，以浓盐酸为促进剂，在室温条件下，经水解反应，反应物结晶、干燥得到化合物dhf3；/n(4)、将化合物dhf3以乙醇水溶液作溶剂，氢氧化钾溶液为促进剂与苯甲醛进行羟醛缩合，反应物调节pH为弱酸性、结晶抽虑干燥得到化合物dhf4；/n(5)、将化合物dhf4以dmso为溶剂，在氩气中，以碘为催化剂，110℃发生环化反应，反应物水洗，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤。萃取干燥得到产物dhf5；/n(6)、将化合物dhf5以甲醇与四氢呋喃为溶剂，钯碳为促进剂，在高压釜中40℃条件下与氢气反应，反应结束，滤掉钯碳，浓缩，结晶抽滤得到产物dhf6。/n...

【技术特征摘要】
1.一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其步骤如下：
(1)、邻苯三酚以三氟化硼乙醚作为溶剂，醋酸为酰基化试剂，在惰性气体保护较低温条件下经发生傅克酰基化反应，反应物经抽虑、碱洗，抽虑干燥得化合物dhf1；
(2)、将化合物dhf1在在惰性气体保护与氯苄混合，加入碘化钾，滴加dbu在110℃条件下进行反应，将反应液倒入冰水中搅拌后有固体析出，抽滤，水洗涤干燥得到化合物dhf2；
(3)、将化合物dhf2与醋酸混合，以浓盐酸为促进剂，在室温条件下，经水解反应，反应物结晶、干燥得到化合物dhf3；
(4)、将化合物dhf3以乙醇水溶液作溶剂，氢氧化钾溶液为促进剂与苯甲醛进行羟醛缩合，反应物调节pH为弱酸性、结晶抽虑干燥得到化合物dhf4；
(5)、将化合物dhf4以dmso为溶剂，在氩气中，以碘为催化剂，110℃发生环化反应，反应物水洗，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤。萃取干燥得到产物dhf5；
(6)、将化合物dhf5以甲醇与四氢呋喃为溶剂，钯碳为促进剂，在高压釜中40℃条件下与氢气反应，反应结束，滤掉钯碳，浓缩，结晶抽滤得到产物dhf6。


2.根据权利要求1所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中邻苯三酚、醋酸、三氟化硼乙醚用量摩尔比为1：6-9：2-4；还原反应温度为40℃-60℃。


3.根据权利要求1所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中dhf1与DBU、氯苄的用量摩尔比为1：5-7：5-7；升温到100℃-120℃。


4.根据权利要求1所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中化合物dhf2与醋酸及浓盐酸三者的用量摩尔比为1：30-50：2-4；温度控制在20-40℃。


5.根据权利要求1所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中化合物dhf4与DMSO、碘的用量质量比为1：8-10：0.04-0.06；氢氧化钾溶液浓度为10-30％,此反应以乙醇水溶液作溶剂。


6.根据权利要求1所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中化合物dhf4与DMSO、碘的用量质量比为1：8-10：0.04-0.06；反应温度为100℃-120℃。


7.根据权利要求1所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜小兰，蔡丽华，
申请(专利权)人：武汉万知化工医药有限公司，武汉工商学院，
类型：发明
国别省市：湖北;42