甘草苷及其衍生物在制备治疗和/或预防抗新型冠状病毒药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备治疗和/或预防抗新型冠状病毒药物中的应用。本发明专利技术发现甘草苷在细胞水平上能够有效抑制新型冠状病毒SARS‑CoV‑2，EC50＝2.39μM，表明：甘草苷对新型冠状病毒SARS‑CoV‑2的治疗和/或预防具有非常积极的作用。

Novel coronavirus and its derivatives in the preparation and application of drugs for treatment and / or prevention of new coronavirus

【技术实现步骤摘要】
甘草苷及其衍生物在制备治疗和/或预防抗新型冠状病毒药物中的应用
本专利技术属于药学领域，特别涉及甘草苷及其衍生物在制备治疗和/或预防抗新型冠状病毒药物中的应用。
技术介绍
冠状病毒在系统分类上属套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)，为单链正义RNA病毒。冠状病毒属的病毒是具囊膜(envelope)、基因组为线性单股正链的RNA病毒，是自然界广泛存在的一大类病毒。冠状病毒直径约80～120nm，基因组5′端具有甲基化的帽状结构，3′端具有poly(A)尾，基因组全长约27-32kb，是目前已知RNA病毒中基因组最大的病毒。冠状病毒可感染脊椎动物和人类并引起呼吸道感染和胃肠炎等多种疾病，如人、鼠、猪、猫、犬、狼、鸡、牛、禽类。冠状病毒最先是1937年从鸡身上分离出来，病毒颗粒的直径60～200nm，平均直径为100nm，呈球形或椭圆形，具有多形性。病毒有包膜，包膜上存在棘突，整个病毒像日冕，不同的冠状病毒的棘突有明显的差异。在冠状病毒感染细胞内有时可以见到管状的包涵体。2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2，引发新型冠状病毒肺炎COVID-19)是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒，其余6种分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV(引发重症急性呼吸综合征)和MERS-CoV(引发中东呼吸综合征)。目前，科学家针对2019新型冠状病毒已开展大量的药物筛选实验，然而，仍然没有发现具有良好治疗效果的药物。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种对抗新型冠状病毒具有较好治疗效果的药物。技术方案：为了实现本专利技术的目的，本专利技术提供了甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备治疗和/或预防抗病毒药物中的应用。优选地，所述病毒包括引起肺部感染的病毒、肝炎病毒、流感病毒、艾滋病毒。本专利技术的第二方面，提供了甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备治疗和/或预防抗引起肺部感染的病毒药物中的应用。本专利技术的第三方面，本专利技术提供了甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备治疗和/或预防抗新型冠状病毒药物中的应用。本专利技术的第四方面，提供了甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备治疗和/或预防与SARS-CoV-2有关的肺部疾病药物中的应用。本专利技术的第五方面，提供了甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备SARS-CoV-2抑制剂中的应用。本专利技术的第六方面，提供了甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备SARS-CoV-2在细胞中复制或繁殖产品中的应用。甘草苷，是甘草黄酮类化合物中重要的单体活性成分，其分子式为：甘草，(学名：GlycyrrhizauralensisFisch)别名：国老、甜草、乌拉尔甘草、甜根子。豆科、甘草属多年生草本，根与根状茎粗壮，是一种补益中草药。药用部位是根及根茎，药材性状根呈圆柱形，长25～100厘米，直径0.6～3.5厘米。外皮松紧不一，表面红棕色或灰棕色。根茎呈圆柱形，表面有芽痕，断面中部有髓。气微，味甜而特殊。功能主治清热解毒、祛痰止咳、脘腹等。喜阴暗潮湿，日照长气温低的干燥气候。甘草多生长在干旱、半干旱的荒漠草原、沙漠边缘和黄土丘陵地带。根和根状茎供药用。现有研究表明：代谢途径：甘草苷在大鼠体内经历了广泛的I相和II相代谢。大鼠灌胃(ig)给予甘草苷300mg/kg后，收集胆汁、尿液、粪便和血浆，应用高效液相色谱-四级杆-离子阱串联质谱(HPLC-QTRAP-MS)技术分析甘草苷在大鼠体内的代谢途径，应用峰面积归一化法计算主要代谢产物相对生成量百分比，大鼠ig给药后在大鼠胆汁、尿、粪和血浆中的主要代谢产物为甘草素、甘草素的葡萄糖醛酸结合物及其硫酸结合物。吸收性：在MDCK模型中表明甘草苷和甘草素的吸收机制均为被动转运，抑制P-糖蛋白不能使其吸收明显增加。利用大鼠脑微血管内皮细胞(BMEC)与星形胶质细胞(As)共培养模型建立的体外BBB模型考察甘草苷和甘草素的BBB通透性。以氯霉素、青霉素钠为对照物，氯霉素为血脑屏障(BBB)高通透性物质，青霉素钠为BBB低通透性物质，实验结果显示：甘草苷为BBB低通透性物质，其类似物甘草素为BBB高通透性物质。本专利技术的第七方面，提供了治疗和/或预防抗新型冠状病毒的药物组合物，包括甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物。优选地，还包括药学上可接受的载体。更优选地，所述载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂中的一种或多种。优选地，所述组合物制成固体制剂、注射剂、喷剂、液体制剂、吸入制剂或复方制剂。本专利技术的第八方面，提供了治疗和/或预防与SARS-CoV-2有关的肺部疾病的药物组合物，其特征在于：包括甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物。本专利技术的第九方面，提供了含SARS-CoV-2抑制剂的药物组合物，包括甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物。有益效果：本专利技术发现甘草苷在细胞水平上能够有效抑制新型冠状病毒，EC50＝2.39μM，表明：甘草苷对新型冠状病毒治疗和/或预防具有非常积极的作用。附图说明图1为甘草苷对Vero细胞的细胞毒性的MTS测定结果图；图2为甘草苷在Vero细胞上抑制病毒感染的定量RT-PCR检测结果图；图中，T2898代表甘草苷。具体实施方式下面结合附图和实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例1甘草苷(Liquiritin)在细胞上的安全性评估Vero细胞按10000/孔浓度接种到96孔细胞培养板中，于37℃，5％CO2培养过夜。待细胞长至50％单层，加入含不同浓度甘草苷(起始浓度为400μM，以3倍为稀释梯度将待测药物进行倍比稀释，共8个浓度)的2％FBSDMEM维持液100μL/孔，每个浓度测3个复孔。继续培养，每天显微镜下观察细胞状态。加药第4天，加入20μLMTS溶液，37℃、5％CO2条件孵育1小时，测定OD490值。采用公式(1-(药物组OD-培养基OD)/(细胞对照组OD-培养基OD))×100％计算不同浓度药物对Vero细胞的细胞毒性(％)，利用GraphpadPrism7软件对数据进行S本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备治疗和/或预防抗病毒药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备治疗和/或预防抗病毒药物中的应用。


2.如权利要求1所述的应用，所述病毒包括引起肺部感染的病毒、肝炎病毒、流感病毒、艾滋病毒。


3.甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备治疗和/或预防抗引起肺部感染的病毒药物中的应用。


4.甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备治疗和/或预防抗冠状病毒药物中的应用。


5.甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备治疗和/或预防与SARS-CoV-2有关的肺部疾病COVID-19药物中的应用。


6.甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备SARS-CoV-2抑制剂中的应用。


7.甘草苷、其几何异构体、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物在制备抑制SARS-CoV-2在细胞中复制或繁殖产品中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢正伟，秦成峰，邓永强，李晓峰，张娜娜，朱杰，王昕，
申请(专利权)人：北京大学，中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11