一种杂环化合物、其应用及含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种杂环化合物、其应用及含其的药物组合物。该化合物的结构如式I‑0所示，其对RET激酶的抑制效果较佳。

【技术实现步骤摘要】
一种杂环化合物、其应用及含其的药物组合物
本专利技术涉及一种杂环化合物、其应用及含其的药物组合物。
技术介绍
RET基因由Takahashi等(TakahashiM，RitzJ，CooperGM.Activationofanovelhumantransforminggene，ret，byDNArearrangement.Cell,1985,42(2)：581-588)在转化培养的小鼠NTH3T3细胞中发现，并被命名为RET基因。RET基因是位于10号染色体长臂上的原癌基因(10q11.2)，编码的RET蛋白是一种酪氨酸激酶受体，由富含半胱氨酸的钙黏素样胞外区、跨膜区以及具有酪氨酸激酶活性的胞内域三部分构成，与ALK激酶域有37％氨基酸相同。RET蛋白通过配体与受体的结合，刺激受体二聚化，胞内区域发生自身磷酸化和细胞内底物磷酸化，从而激活下游信号，在细胞的增殖、迁移和分化过程中起重要作用。RET在正常生理状态下与肾的发育和胃肠神经系统发育有关，但是，RET基因的突变导致不依赖配体的，组成型的RET激酶异常激活，将导致肿瘤发生。RET激酶的激活主要有两种机制：1.RET基因点突变；2.RET基因重排。RET的错义突变可能发生在胞外的Cys残基上(如：C620R，C634R/W)，引起异常的激酶激活。突变也可能发生在胞内激酶活性域(如：V804L/M，M918T)，这种突变将促进不依赖配体的RET激酶激活(RomeiC,CiampiR,EliseiR.AcomprehensiveoverviewoftheroleoftheRETproto-oncogeneinthyroidcarcinoma.NatRevEndocrinol2016；12:192-202.)。甲状腺髓样癌(MTC)中RET的点突变非常常见，存在于大约50％的散发性MTC及几乎所有的家族性MTC中。RET基因通过本身断裂与其他基因接合的方式发生重组，成为一个新的融合基因，使RET酪氨酸激酶的活化逃脱配体的调控，进一步自我磷酸化，从而增强信号转导功能，促使激酶活化，引发肿瘤生成。在10-20％的甲状腺乳头状癌(PTC)中，1-2％的非小细胞肺癌(NSCLC)和很多其他癌症，如结肠癌和乳腺癌中都存在RET融合。以上结果表明：RET信号通路的失调是很多肿瘤疾病的重要驱动原因。目前尚无针对RET的特异性抑制剂上市，但是一些多靶点酪氨酸激酶抑制剂已被用于RET基因突变患者的临床研究，如：凡德他尼，卡博替尼和乐伐替尼等。目前多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗RET融合NSCLC患者，在有效率和生存数据上差于其他NSCLC驱动基因。另外患者长期暴露于RETTKIs中，因为对VEGFR激酶的抑制作用，产生3-4级毒性发生率高。因此，研发选择性更高，活性更强的RET特异性抑制剂，增加疗效并限制毒性，有望成为治疗甲状腺癌，NSCLC等多种恶性肿瘤的新手段。BlueprintMedicines专利WO2017079140包含了正在临床的RET抑制剂化合物BLU-667BlueprintMedicines专利WO2018017983公开了另一类化合物，化合物218结构如下：
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有的化合物的结构较为单一，为此，本专利技术提供了一种杂环化合物、其应用及含其的药物组合物。该化合物对RET激酶的抑制效果较佳。本专利技术提供了一种如式I-0所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐；其中，R1为氢、氟、二氟甲基、甲氧基、环丙基或C1～C4烷基；Y1为N或CH；Y2为N、CH、C(F)、C(Cl)或C(CN)；R9为氢、甲基或二氟甲基；中的为单键或双键；当为单键时，X1为N、CH、C(OH)、C(F)或C(OCH3)；当为双键时，X1为C；s为0或1；t为0或1；中的为单键或双键；当为单键时，X3为N，X2为CH2或C(＝O)；当为双键时，X3为C，X2为N；X4为{其中，X4的b端与X3连接}A1为N；A2为N或CR3；R3为氢、氰基、氨基、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；A3为C(＝O)、NR4、CH2、O或S；R4为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；A4为NR5、C(＝O)、C(＝S)或CH2；R5为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；n为0或1；A5为NR10、CH2、O或S；R10为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；A6为C(＝O)或CH2；A7为或CR11R12；R11和R12独立地为氢或C1～C4烷基，但R11和R12不同时为氢；X6为C(＝O)或CHR2；R2为氢或C1～C4烷基；X5为N或CH；R6为氢、卤素、环丙基、或、未取代或卤素取代的C1～C4烷基；R7为氢或卤素；R8为氢、卤素、环丙基、或、未取代或卤素取代的C1～C4烷基。在某一技术方案中，所述的杂环化合物I-0或其药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未注明基团的定义如前任一方案所述(以下简称“在某一技术方案中”)：R1为C1～C4烷基。在某一技术方案中：R1为甲基。在某一技术方案中：Y1为CH。在某一技术方案中：Y2为N或CH。在某一技术方案中：Y2为N。在某一技术方案中：R9为氢或甲基。在某一技术方案中：R9为甲基。在某一技术方案中：中的为单键或双键；当为单键时，X1为N或CH；当为双键时，X1为C。在某一技术方案中：中的为单键；当为单键时，X1为N或CH。在某一技术方案中：s为1；t为1。在某一技术方案中：X4为在某一技术方案中：X4为在某一技术方案中：当X4为时，A2为CR3；R3为氢、氨基或C1～C4烷基。在某一技术方案中：当X4为时，A2为CR3；R3为氨基或C1～C4烷基。在某一技术方案中：当X4为时，A2为CR3；R3为氨基、甲基或异丙基。在某一技术方案中：当X4为时，A3为NR4、CH2、O或S；R4为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基。在某一技术方案中：当X4为时，A3为NR4、CH2、O或S；R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、-CH2CF3、环丙烷、-CH2-环丙烷。在某一技术方案中：当X4为时，A4为C(＝O)、C(＝S)或CH2。在某一技术方案中：当X4为时，A4为C(＝O)或CH2。在某一技术方案中：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I-0所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：/n

【技术特征摘要】
20181206 CN 2018114873868;20190430 CN 2019103614201.一种如式I-0所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：



其中，R1为氢、氟、二氟甲基、甲氧基、环丙基或C1～C4烷基；
Y1为N或CH；
Y2为N、CH、C(F)、C(Cl)或C(CN)；
R9为氢、甲基或二氟甲基；

中的为单键或双键；当为单键时，X1为N、CH、C(OH)、C(F)或C(OCH3)；当为双键时，X1为C；
s为0或1；t为0或1；

中的为单键或双键；当为单键时，X3为N，X2为CH2或C(＝O)；当为双键时，X3为C，X2为N；
X4为
A1为N；
A2为N或CR3；R3为氢、氰基、氨基、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
A3为C(＝O)、NR4、CH2、O或S；R4为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
A4为NR5、C(＝O)、C(＝S)或CH2；R5为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
n为0或1；
A5为NR10、CH2、O或S；R10为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
A6为C(＝O)或CH2；
A7为或CR11R12；R11和R12独立地为氢或C1～C4烷基，但R11和R12不同时为氢；
X6为C(＝O)或CHR2；
R2为氢或C1～C4烷基；
X5为N或CH；
R6为氢、卤素、环丙基、或、未取代或卤素取代的C1～C4烷基；
R7为氢或卤素；
R8为氢、卤素、环丙基、或、未取代或卤素取代的C1～C4烷基。


2.如权利要求1所述的如式I-0所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为C1～C4烷基；
和/或，Y1为CH；
和/或，Y2为N或CH；
和/或，R9为氢或甲基；
和/或，中的为单键或双键；当为单键时，X1为N或CH；当为双键时，X1为C；
和/或，s为1；t为1；
和/或，X4为
和/或，当X4为时，A2为CR3；R3为氢、氨基或C1～C4烷基；
和/或，当X4为时，A3为NR4、CH2、O或S；R4为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
和/或，当X4为时，A4为C(＝O)、C(＝S)或CH2；
和/或，当X4为时，A5为NR10、CH2、O或S；R10为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、-CH2CF3、环丙烷、-CH2-环丙烷；
和/或，n为1；
和/或，X6为CHR2；
和/或，R2为C1～C4烷基；
和/或，X5为CH；
和/或，R6为氢；
和/或，R7为卤素；
和/或，R8为氢。


3.如权利要求2所述的如式I-0所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为甲基；
和/或，Y2为N；
和/或，R9为甲基；
和/或，中的为单键；当为单键时，X1为N或CH；
和/或，当X4为时，A2为CR3；R3为氨基或C1～C4烷基；
和/或，当X4为时，A3为NR4、CH2、O或S；R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、-CH2CF3、环丙烷、-CH2-环丙烷；
和/或，当X4为时，A4为C(＝O)或CH2；
和/或，R2为甲基；
和/或，R7为F。


4.如权利要求3所述的如式I-0所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当X4为时，A2为CR3；R3为氨基、甲基或异丙基；
和/或，当X4为时，A4为C(＝O)。


5.如权利要求1所述的如式I-0所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I-0所示的杂环化合物的定义如下任一方案所述：
方案1：
R1为C1～C4烷基；
Y1为CH；
Y2为N或CH；
R9为氢或甲基；

中的为单键或双键；当为单键时，X1为N或CH；当为双键时，X1为C；
s为0或1；t为0或1；

中的为单键或双键；当为单键时，X3为N，X2为CH2或C(＝O)；当为双键时，X3为C，X2为N；
X4为
A1为N；
A2为CR3；R3为氢、氨基或C1～C4烷基；
A3为C(＝O)、NR4、CH2、O或S；R4为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
A4为C(＝O)、C(＝S)或CH2；
n为0或1；
A5为NR10、CH2、O或S；R10为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
A6为C(＝O)或CH2；
A7为或CR11R12；R11和R12独立地为氢或C1～C4烷基，但R11和R12不同时为氢；
X6为C(＝O)或CHR2；
R2为氢或C1～C4烷基；
X5为CH；
R6为氢；
R7为卤素；
R8为氢；
方案2：
R1为C1～C4烷基；
Y1为CH；
Y2为N或CH；
R9为氢或甲基；

中的为单键或双键；当为单键时，X1为N或CH；当为双键时，X1为C；
s为0或1；t为0或1；

中的为单键或双键；当为单键时，X3为N，X2为CH2或C(＝O)；当为双键时，X3为C，X2为N；
X4为
A1为N；
A2为CR3；R3为氨基或C1～C4烷基；
A3为NR4、CH2、O或S；R4为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
A4为C(＝O)或CH2；
n为0或1；
A5为NR10、CH2、O或S；R10为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
A6为C(＝O)或CH2；
A7为或CR11R12；R11和R12独立地为氢或C1～C4烷基，但R11和R12不同时为氢；
X6为C(＝O)或CHR2；
R2为氢或C1～C4烷基；
X5为CH；
R6为氢；
R7为卤素；
R8为氢；
方案3：
R1为甲基；
Y1为CH；
Y2为N或CH；
R9为氢或甲基；

中的为单键或双键；当为单键时，X1为N或CH；当为双键时，X1为C；
s为0或1；t为0或1；

中的为单键或双键；当为单键时，X3为N，X2为CH2或C(＝O)；当为双键时，X3为C，X2为N；
X4为
A1为N；
A2为CR3；R3为氨基、甲基或异丙基；
A3为NR4、CH2、O或S；R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、-CH2CF3、环丙烷、-CH2-环丙烷；
A4为C(＝O)或CH2；
n为0或1；
A5为NR10、CH2、O或S；R10为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、-CH2CF3、环丙烷、-CH2-环丙烷；
A6为C(＝O)或CH2；
A7为或CR11R12；R11和R12独立地为氢或甲基，但R11和R12不同时为氢；
X6为C(＝O)或CHR2；
R2为氢或甲基；
X5为CH；
R6为氢；
R7为F；
R8为氢；
方案4：
R1为甲基；
Y1为CH；
Y2为N；
R9为甲基；

中的为单键；当为单键时，X1为N或CH；
s为1；t为1；

中的为单键；当为单键时，X3为N，X2为C(＝O)；
X4为
A3为NR4、CH2、O或S；R4为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
A4为C(＝O)；
n为1；
X6为CHR2；
R2为C1～C4烷基；
X5为CH；
R6为氢；
R7为卤素；
R8为氢；
方案5：
R1为氢、氟、二氟甲基、甲氧基、环丙基或C1～C4烷基；
Y1为N或CH；
Y2为N、CH、C(F)、C(Cl)或C(CN)；
R9为氢、甲基或二氟甲基；

中的为单键或双键；当为单键时，X1为N、CH、C(OH)、C(F)或C(OCH3)；当为双键时，X1为C；
s为0或1；t为0或1；

中的为单键或双键；当为单键时，X3为N，X2为CH2或C(＝O)；当为双键时，X3为C，X2为N；
X4为
A5为NR10、CH2、O或S；R10为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
A6为C(＝O)或CH2；
A7为或CR11R12；R11和R12独立地为氢或C1～C4烷基，但R11和R12不同时为氢；
X6为C(＝O)或CHR2；
R2为氢或C1～C4烷基；
X5为N或CH；
R6为氢、卤素、环丙基、或、未取代或卤素取代的C1～C4烷基；
R7为氢或卤素；
R8为氢、卤素、环丙基、或、未取代或卤素取代的C1～C4烷基。


6.如权利要求1所述的如式I-0所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢、氟、二氟甲基、甲氧基、环丙基或C1～C4烷基；
Y1为N或CH；
Y2为N、CH、C(F)、C(Cl)或C(CN)；
R9为氢、甲基或二氟甲基；

中的为单键或双键；当为单键时，X1为N、CH、C(OH)、C(F)或C(OCH3)；当为双键时，X1为C；
s为0或1；t为0或1；

中的为单键或双键；当为单键时，X3为N，X2为CH2或C(＝O)；当为双键时，X3为C，X2为N；
X4为{其中，X4的b端与X3连接}
A1为N；
A2为N或CR3；R3为氢、氰基、氨基、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
A3为C(＝O)、NR4、CH2、O或S；R4为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
A4为NR5、C(＝O)或CH2；R5为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
n为0或1；
X6为C(＝O)或CHR2；
R2为氢或C1～C4烷基；
X5为N或CH；
R6为氢、卤素、环丙基、或、未取代或卤素取代的C1～C4烷基；
R7为氢或卤素；
R8为氢、卤素、环丙基、或、未取代或卤素取代的C1～C4烷基。


7.如权利要求6所述的如式I-0所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I-0所示的杂环化合物其的定义如下任一方案所述：
方案1：



其中，R1为氢、氟、二氟甲基、甲氧基、环丙基或C1～C4烷基；
Y1为N或CH；
Y2为N、CH、C(F)、C(Cl)或C(CN)；
R9为氢、甲基或二氟甲基；

中的为单键或双键；当为单键时，X1为N、CH、C(OH)、C(F)或C(OCH3)；当为双键时，X1为C；
s为0或1；t为0或1；

中的为单键或双键；当为单键时，X3为N，X2为CH2或C(＝O)；当为双键时，X3为C，X2为N；
X4为
A1为N；
A2为N或CR3；R3为氢、氰基、氨基、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
A3为C(＝O)、NR4、CH2、O或S；R4为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
A4为NR5、C(＝O)或CH2；R5为氢、C1～C4烷基、氟取代的C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或、氟取代的C3～C6环烷基；
n为0或1；
X6为C(＝O)或CHR2；
R2为氢或C1～C4烷基；
X5为N或CH；
R6为氢、卤素、环丙基、或、未取代或卤素取代的C1～C4烷基；
R7为氢或卤素；
R8为氢或卤素；
方案2：
R1为C1～C4烷基；
Y1为CH；Y2为N；R9为甲基或二氟甲基；

中的为单键或双键；当为单键时，X1为N或CH；当为双键时，X1为C；
s为0或1；t为0或1；

中的为单键或双键；当为单键时，X3为N，X2为CH2或C(＝O)；当为双键时，X3为C，X2为N；
X4为
A1为N；
A2为CR3；R3为氨基或C1～C4烷基；
A3为NR4、CH2、O或S；R4为氢、C1～C4烷基、或、氟取代的C1～C4烷基；
A4为C(＝O)或CH2；
n为0或1；
X6为C(＝O)或CHR2；
R2为氢或C1～C4烷基；
X5为CH；
R6为氢；R7为卤素；R8为氢；
方案3：
R1为C1～C4烷基；
Y1为CH；Y2为N；R9为甲基或二氟甲基；

中的为单键或双键；当为单键时，X1为N或CH；当为双键时，X1为C；
s为0或1；t为0或1；

中的为单键或双键；当为单键时，X3为N，X2为CH2或C(＝O)；当为双键时，X3为C，X2为N；
X4为
A1为N；
A2为CR3；R3为氨基或C1～C4烷基；
A3为NR4、CH2、O或S；R4为氢、C1～C4烷基、或、氟取代的C1～C4烷基；
当A3为NR4时，A4为C(＝O)或CH2；当A3为CH2、O或S时，A4为CH2；
n为0或1；
X6为C(＝O)或CHR2；
R2为氢或C1～C4烷基；
X5为CH；
R6为氢；R7为卤素；R8为氢；
方案4：
R1为C1～C4烷基；
Y1为CH；Y2为N；R9为甲基或二氟甲基；

中的为单键或双键；当为单键时，X1为N或CH；当为双键时，X1为C；
s为1；t为1；

中的为单键；X3为N，X2为CH2或C(＝O)；
X4为
A3为NR4、CH2、O或S；R4为氢、C1～C4烷基、或、氟取代的C1～C4烷基；
A4为C(＝O)或CH2；
n为1；
X6为CHR2；
R2为氢或C1～C4烷基；
X5为CH；
R6为氢；R7为卤素；R8为氢；
方案5：
R1为C1～C4烷基；
Y1为CH；Y2为N；R9为甲基或二氟甲基；

中的为单键或双键；当为单键时，X1为N或CH；当为双键时，X1为C；
s为1；t为1；

中的为单键；X3为N，X2为CH2或C(＝O)；
X4为
A3为NR4、CH2、O或S；R4为氢、C1～C4烷基、或、氟取代的C1～C4烷基；
当A3为NR4时，A4为C(＝O)或CH2；当A3为CH2、O或S时，A4为CH2；
n为1；
X6为CHR2；
R2为氢或C1～C4烷基；
X5为CH；
R6为氢；R7为卤素；R8为氢；
方案6：
R1为C1～C4烷基；
Y1为CH；Y2为N；R9为甲基或二氟甲基；

中的为单键或双键；当为单键时，X1为N或CH；当为双键时，X1为C；
s为1；t为1；

中的为单键；X3为N，X2为CH2或C(＝O)；
X4为
当X2为CH2时，A3为NR4，A4为C(＝O)；
当X2为C(＝O)时，A3为NR4，A4为C(＝O)或CH2，或者，A3为CH2、O或S时，A4为CH2；
n为1；
X6为CHR2；
R2为氢或C1～C4烷基；
X5为CH；
R6为氢；R7为卤素；R8为氢。


8.如权利要求1～7中任一项所述的如式I-0所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当为双键时，为和/或
和/或，当为单键、X1为CH、C(OH)、C(F)或C(OCH3)时，为和/或
和/或，当R3为C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R3为氟取代的C1～C4烷基时，所述的氟的个数为一个或多个；
和/或，当R3为氟取代的C1～C4烷基时，所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡永韩，吴冬冬，彭薇，卢亮，李昕，张秀春，王入志，朱升，黄彬，刘涛，朱金莲，吴予川，
申请(专利权)人：苏州信诺维医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32