高浓缩低粘度MASP-2抑制性抗体制剂、试剂盒和治疗患有非典型溶血综合征的受试者的方法技术

本发明专利技术涉及使用MASP‑2抑制性抗体的稳定、高浓度低粘度制剂的治疗方法，以及包含用于治疗患有非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)的受试者的制剂的试剂盒。

High concentration and low viscosity masp-2 inhibitory antibody preparation, kit and method for treatment of patients with atypical hemolytic syndrome

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高浓缩低粘度MASP-2抑制性抗体制剂、试剂盒和治疗患有非典型溶血综合征的受试者的方法
本专利技术涉及稳定的、高浓度低粘度MASP-2抑制性抗体制剂、包含该制剂的试剂盒和使用该制剂和试剂盒以抑制MASP-2依赖性补体激活的副作用的治疗方法。关于序列表的声明与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质拷贝，且通过引用结合到本说明书中。包含序列表的文本文件的名称是MP_1_0262_PCT_SequenceListing_20180814_ST25.txt。文本文件是17KB；创建于2018年8月14日；并经由EFS-Web与说明书提交一起提交。
技术介绍
基于抗体的疗法通常定期施用且通常需要通过注射给药数mg/kg。用于治疗慢性病症的优选递送形式是经由皮下(SC)注射门诊施用高剂量单克隆抗体(数mg/kg)(Stockwin和Holmes，ExpertOpinBiolTher3:1133-1152(2003)；Shire等，JPharmSci93:1390-1402(2004))。治疗性抗体的高度浓缩的药物制剂是合乎需要的，因为它们允许较低体积的施用和/或较少的施用，因此意味着患者较少的不适。另外，这种较低体积允许将治疗剂量的单克隆抗体包装在单独的单剂量、预先填充注射器中以进行自我施用。经由预先填充注射器或自动注射器技术的SC递送允许家庭施用并改善患者对药物施用的依从性。然而，具有高蛋白质浓度的制剂的开发提出与蛋白质的物理和化学稳定性相关的挑战，以及蛋白质制剂的制造、储存和递送的困难性(例如参见Wang等，JofPharmScivol96(1):1-26，(2007))。高蛋白质浓度制剂开发中的挑战是浓度依赖性溶液粘度。在给定的蛋白质浓度下，粘度随制剂的变化而显著变化。特别地，已知单克隆抗体表现出独特且多样的粘度-浓度曲线，其显示出溶液粘度随着单克隆抗体浓度的增加而急剧呈指数增加(例如参见，ConnollyB.D.等，BiophysicalJournalvol103:69-78，(2012))。液体制剂在高单克隆抗体浓度下的另一个挑战是蛋白质物理稳定性(Alford等，J.PharmSci97:3005-3021(2008)；Salinas等，JPharmSci99:82-93(2010)；Sukumar等，PharmRes21:1087-1093(2004))。因此，高浓度的单克隆抗体药物制剂的高粘度以及降低稳定性的可能性可阻碍它们作为适合于皮下和/或静脉内递送的产品的开发。补体系统在炎症反应中起作用且由于组织损伤或微生物感染而被激活。必须严格调节补体激活以确保选择性靶向入侵的微生物并避免自身造成的损害(Ricklin等，Nat.Immunol.11:785-797，2010)。目前，普遍认为补体系统可以通过三种不同的途径激活：经典途径，凝集素途径和替代途径。经典途径通常通过由与外来粒子(即抗原)结合的宿主抗体组成的复合物触发，且通常需要先前暴露于抗原以产生特异性抗体反应。由于经典途径的激活取决于宿主的先前的适应性免疫应答，经典途径是获得性免疫系统的一部分。相反，凝集素和替代途径都不依赖于适应性免疫，且是先天免疫系统的一部分。甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2(MASP-2)显示是凝集素途径功能所必需的，凝集素途径是主要补体激活途径之一(Vorup-Jensen等，J.Immunol165:2093-2100，2000；Ambrus等，JImmunol.170:1374-1382，2003；Schwaeble等，PNAS108:7523-7528，2011)。重要的是，MASP-2的抑制似乎不会干扰抗体依赖性经典补体激活途径，其是感染的获得性免疫应答的关键组成部分。如美国专利号9,011,860(转让给Omeros公司)所述，其通过引用并入本文，已经产生OMS646，一种靶向人MASP-2的完全人单克隆抗体，其以高亲和力结合到人MASP-2并阻断凝集素途径补体活性且因此可用于治疗各种凝集素补体途径相关的疾病和病症。如美国专利号7,919,094，美国专利号8,840,893，美国专利号8,652,477，美国专利号8,951,522，美国专利号9,011,860和美国专利号9,644,035，美国专利申请公开号US2013/0344073，US2013/0266560，US2015/0166675；US2017/0189525；和共同未决的美国专利申请序列号15/476154、15/347,434、15/470,647、62/315,857、62/275,025和62/527,926(每个专利均转让给本申请的受让人OmerosCorporation，其各自通过引用并入本文)中进一步描述，暗示MASP-2依赖性补体激活有助于许多急性和慢性疾病状态的发病机理。因此，需要一种稳定的、高浓度、低粘度的MASP-2单克隆抗体制剂，其适合于肠胃外(例如，皮下)施用，用于治疗患有MASP-2补体途径相关疾病和病症的受试者。
技术实现思路
在一个方面，本公开提供适合于肠胃外施用到哺乳动物受试者的稳定药物制剂，其包含：(a)包含pH为5.0至7.0的缓冲系统的水溶液；和(b)以约50mg/mL至约250mg/mL的浓度特异性结合到人MASP-2的单克隆抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含(i)包含SEQIDNO:2的CDR-H1，CDR-H2和CDR-H3的重链可变区和(ii)包含SEQIDNO:3的CDR-L1，CDR-L2和CDR-L3的轻链可变区，或其包含与SEQIDNO:2具有至少95％同一性的重链可变区和与SEQIDNO:3具有至少95％同一性的轻链可变区的变体；其中所述制剂具有2-50厘泊(cP)的粘度，且其中所述制剂在2℃-8℃下储存至少一个月时是稳定的。在一些实施方案中，制剂中的抗体的浓度为约150mg/mL至约200mg/mL。在一些实施方案中，制剂的粘度小于25cP。在一些实施方案中，缓冲系统包含组氨酸。在一些实施方案中，缓冲系统包含柠檬酸盐。在一些实施方案中，制剂还包含足以使制剂高渗的量的赋形剂，例如张力调节剂。在一些实施方案中，制剂还包含表面活性剂。在一些实施方案中，制剂还包含可有效增加皮下施用后抗体的分散和/或吸收的量的透明质酸酶。在另一方面，制剂包含在皮下施用设备，例如预先填充注射器内。在另一方面，本公开提供一种试剂盒，其包含含有所述制剂的预先填充容器。在另一方面，本公开提供用于治疗患有MASP-2依赖性疾病或病症或有发展MASP-2依赖性疾病或病症风险的患者的药物组合物，其中所述组合物是无菌的一次性剂型，其包含约350mg至约400mg(即350mg，360mg，370mg，380mg，390mg或400mg)MASP-2抑制性抗体，其中所述组合物包含约1.8mL至约2.2mL(即1.8mL，1.9mL，2.0mL，2.1mL或2.2mL)185mg/mL抗体制剂，例如本文公开的，其中所述抗体或其片段包含(i)包含SEQIDNO:2中所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1. 一种治疗患有aHUS或有发展aHUS风险的受试者的方法，包括向受试者施用有效量的抗MASP-2抗体或其抗原结合片段，其包含含有SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的重链可变区和(ii)含有SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链可变区；其中所述方法包括施用周期，所述施用周期包括诱导期和维持期，其中：/n(c) 诱导期包括一周的时间，其中所述抗MASP-2抗体或其抗原结合片段在第1天和第4天以约370mg的剂量施用；和/n(d) 维持期包括至少26周的时间，在诱导期的第1天开始，其中所述抗MASP-2抗体或其抗原结合片段以约150mg的每日剂量施用。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170825 US 62/5503281.一种治疗患有aHUS或有发展aHUS风险的受试者的方法，包括向受试者施用有效量的抗MASP-2抗体或其抗原结合片段，其包含含有SEQIDNO:2中所示的氨基酸序列的重链可变区和(ii)含有SEQIDNO:3中所示的氨基酸序列的轻链可变区；其中所述方法包括施用周期，所述施用周期包括诱导期和维持期，其中：
(c)诱导期包括一周的时间，其中所述抗MASP-2抗体或其抗原结合片段在第1天和第4天以约370mg的剂量施用；和
(d)维持期包括至少26周的时间，在诱导期的第1天开始，其中所述抗MASP-2抗体或其抗原结合片段以约150mg的每日剂量施用。


2.权利要求1的方法，其中所述抗MASP-2抗体在诱导期期间在适合于静脉内递送的溶液中静脉内施用。


3.权利要求1的方法，其中所述抗MASP-2抗体在维持期期间皮下施用。


4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述维持期包括26周或由26周组成。


5.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述维持期持续超过26周(6个月)，例如至少39周(9个月)，或至少52周(12个月)，或至少78周(18个月)，或至少104周(24个月)。


6.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述维持期持续至少6个月至至多2年。


7.权利要求2的方法，其中所述抗MASP-2抗体或其抗原结合片段在诱导期期间以约370mg的剂量在第1天和第4天静脉内施用到受试者。


8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述方法包括治疗患有血浆疗法反应性aHUS的受试者。


9.权利要求1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：GA德莫普洛斯，KM费尔古森，WJ兰伯特，JS惠特克，
申请(专利权)人：奥默罗斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US