吡咯并[2，3-B]吡啶化合物及其治疗癌症的用途制造技术

本申请涉及如本文定义的式I的化合物或其盐、水合物或溶剂化物。发现本发明专利技术化合物具有药理作用，特别是对于MRCK。还提供了包含所述化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及这些化合物作为治疗剂的用途，特别是用于治疗和/或预防增殖性疾病，诸如癌症的用途。

Pyrrole [2,3-b] pyridine compounds and their application in cancer treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并[2，3-B]吡啶化合物及其治疗癌症的用途引言本专利技术涉及抑制强直性肌营养不良激酶相关Cdc42结合激酶(MRCK)的化合物。特别地，本专利技术涉及这些化合物及其作为治疗剂的用途，例如在治疗和/或预防增殖性疾病诸如癌症中的用途。本文还公开了包含要求保护的化合物的药物组合物和组合。专利技术背景肿瘤细胞侵袭是恶性肿瘤的最典型的标志[1]。对于大多数类型的实体肿瘤，患者死亡率和许多发病率可归因于其中侵袭是必有的组成过程的转移性疾病。目前的抗癌药物主要靶向肿瘤生长，并且其在疾病所有阶段的临床益处通常是适度的。通过抑制癌细胞侵袭，特别是在辅助环境中抑制癌细胞侵袭，预期阻断关键侵袭驱动因子的分子靶向抑制剂将为大范围的处于不同阶段的实体肿瘤的癌症患者提供临床益处。转移是由肌动蛋白-肌球蛋白细胞骨架的动态重组和细胞外基质的重构提供动力的多步骤过程，允许细胞侵袭其局部环境，越过组织边界，并且经由血管和淋巴管扩散至身体的远端区域[2]。肌动蛋白-肌球蛋白细胞骨架结构的收缩产生细胞运动和侵袭所需的机械力[2]。细胞骨架收缩机构的关键要素是肌球蛋白II，它由肌球本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170818 GB 1713319.0;20180412 GB 1806050.91.一种式I的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，



其中，
R4选自式II

的基团、
NR7R8、NHR6、OR6和SR6；
R3选自5-15元杂芳基和CN，其中所述5-15元杂芳基任选地被一个或更多个Rb取代；
每个Rb选自氢、羟基、卤素、CN、C1-6烷基、O-C1-6烷基、NH2、NRcRd、C(O)NRcRd、苯基和3-7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基和所述3-7元杂环烷基任选地被选自羟基、卤素、＝O、NRcRd、C1-6烷基、O-C1-6烷基和苯基的一个或更多个基团取代；
每个Rc独立地选自氢和C1-6烷基；
每个Rd独立地选自氢、CN、C1-6卤代烷基、O-C1-6卤代烷基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基和苯基，其中所述C1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基和C3-6环烷基任选地被选自羟基、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、3-7元杂环烷基、C3-10烷基杂环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基的一个或更多个基团取代；或者
Rc和Rd当被附接至相同原子时，与它们被附接的原子一起形成3-7元杂环烷基环，所述3-7元杂环烷基环任选地被选自羟基、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6卤代烷基、O-C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基的一个或更多个基团取代；
R5选自氢、卤素、羟基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、O-C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、苯基和CN；
R6独立地选自C1-6烷基、3-7元杂环烷基和烷基杂环烷基，各自任选地被一个或更多个Rf取代；
Rf选自羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基和ORa；其中Ra选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基和C3-6环烷基；
R7和R8独立地选自氢、任选地被一个或更多个Rg取代的C1-6烷基、任选地被一个或更多个Rg取代的C6-11芳基、任选地被一个或更多个Rg取代的烷基芳基、任选地被一个或更多个Rg取代的C3-11环烷基、任选地被一个或更多个Rg取代的烷基环烷基、任选地被一个或更多个Rg取代的3-15元杂环烷基、任选地被一个或更多个Rg取代的烷基杂环烷基、任选地被一个或更多个Rg取代的5-15元杂芳基和任选地被一个或更多个Rg取代的烷基杂芳基，条件是R7和R8不能两者均是氢；或者
R7和R8与它们被附接的氮原子一起形成3-15元杂环烷基，所述3-15元杂环烷基任选地被一个或更多个Rj取代；
每个Rg独立地选自羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基和ORa；其中Ra在上文被定义；
Rj选自卤素、羟基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NRcRd、C(＝O)NRcRd、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基和苯基，其中所述C1-6烷基任选地被选自羟基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、苯基、ORa的一个或更多个基团取代，其中Ra、Rc和Rd各自在上文被定义；
R9和R10独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、C(O)NRcRd、苯基和3-7元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、所述苯基和所述3-7元杂环烷基任选地被选自卤素、羟基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基和苯基的一个或更多个基团取代；或者
R9和R10与它们被附接的碳原子一起形成包含选自O、N和S的至少一个杂原子的4-6元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环任选地被一个或更多个Rm取代；
Rm选自羟基、卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基和ORa；其中Ra在上文被定义；并且
n是选自0和1的数。


2.根据权利要求1所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中R4选自式II的基团、NR7R8、NHR6和OR6。


3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中R4选自式II的基团和NR7R8。


4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中R7和R8独立地选自氢、任选地被一个或更多个Rg取代的C1-6烷基、任选地被一个或更多个Rg取代的C3-11环烷基、任选地被一个或更多个Rg取代的(C4-17)烷基环烷基、任选地被一个或更多个Rg取代的3-15元杂环烷基、任选地被一个或更多个Rg取代的C3-C10烷基杂环烷基，条件是R7和R8不能两者均是氢；或者
R7和R8与它们被附接的氮原子一起形成3-15元杂环烷基，所述3-15元杂环烷基任选地被一个或更多个Rj取代。


5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中R7和R8与它们被附接的氮原子一起形成3-12元杂环烷基，所述3-12元杂环烷基任选地被一个或更多个Rj取代。


6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中R4或NR7R8选自


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【专利技术属性】
技术研发人员：安吉洛·普列塞，斯图尔特·弗朗西斯，邓肯·麦克阿瑟，梅丽·西梅，贾斯廷·鲍尔，西蒙·贝尔肖，
申请(专利权)人：癌症研究科技有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB