含有哌嗪酮的喹唑啉二酮盐类化合物、其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术涉及含有哌嗪酮的喹唑啉‑2,4‑二酮盐类化合物作为PARP1/2抑制剂及其制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物作为药物，尤其是作为抗肿瘤药物或作为肿瘤药物增敏剂与抗肿瘤药物联合应用。

Quinazoline diketone salts containing piperazinone, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof

【技术实现步骤摘要】
含有哌嗪酮的喹唑啉二酮盐类化合物、其制备方法、药物组合物和用途
本专利技术涉及含有哌嗪酮的喹唑啉-2,4-二酮盐类化合物作为PARP1/2抑制剂及其制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物作为药物，尤其是作为抗肿瘤药物或作为肿瘤药物增敏剂与抗肿瘤药物联合应用。
技术介绍
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PolyADPRibosePolymerase，PARP)广泛存在于真核细胞中，是能够催化聚ADP核糖化的细胞核酶。该酶由Chambon等人于1963年首次报道，它具有保持染色体结构完整性、参与DNA的复制和转录、维持基因稳定性等重要作用[D’AmoursD.Etal.BiochemicalJournal,1999,342,249–268]。PARP家族中至少含有17个亚型，其中对PARP-1的研究最为广泛。[AmeJ.C.etal.Bioessays,2004,26,882–893]。由于大多数化疗药物通过直接或间接地损伤DNA链起到杀伤肿瘤细胞的效果，抑制PARP-1的活性能有效阻滞损伤DNA的修复，从而与化疗药物产生协同抗肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如通式I所示的含有哌嗪酮的喹唑啉二酮盐类化合物，/n

【技术特征摘要】
1.如通式I所示的含有哌嗪酮的喹唑啉二酮盐类化合物，



在式I中，
R1、R2、R3、R4和R5独立选自H、F、Cl、Br；
R6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
M独立地选自碱金属或碱土金属。


2.根据权利要求1的含有哌嗪酮的喹唑啉二酮盐类化合物，其特征在于，所述的喹唑啉二酮盐类化合物如通式IA所示，



在式IA中，
R1、R2、R3和R4独立选自H、F、Cl、Br；
R′6选自如下原子或基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐柏玲，陈晓光，周洁，季鸣，李燕，盛莉，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11