酮类化合物及其制备方法和应用、定点修饰含有半胱氨酸残基或二硫键的蛋白质的方法技术

本发明专利技术涉及生物分子共轭标记领域，公开了酮类化合物及其制备方法和应用、定点修饰含有半胱氨酸残基或二硫键的蛋白质的方法，该化合物具有式(1)所示的结构，R为由含有氨基的功能性化合物提供的基团。本发明专利技术所述的化合物，在蛋白质的双功能标记以及抗体偶联药物的制备中具有重要的实践意义。

Ketone compounds and their preparation methods and applications, methods for site modification of proteins containing cysteine residues or disulfide bonds

【技术实现步骤摘要】
酮类化合物及其制备方法和应用、定点修饰含有半胱氨酸残基或二硫键的蛋白质的方法
本专利技术涉及生物分子共轭标记领域，具体涉及N-取代-3-溴-5-亚甲基吡咯-2-酮类化合物及其制备方法和应用，以及定点修饰含有半胱氨酸残基的蛋白质的方法和定点修饰含有二硫键的蛋白质的方法。
技术介绍
蛋白质和多肽的定点化学修饰是制备功能化蛋白的实用方法，也是药物化学和生物医学领域的一类重要的研究工具[ChemicalReviews.,2015,115,2174–2195]。在20种天然氨基酸中，半胱氨酸因其天然丰度低，亲核性强，成为蛋白质化学性修饰的理想残基(位点)。除了天然存在于蛋白质中的半胱氨酸之外，它也可以很方便地通过定点突变的方式引入。常用的半胱氨酸特异性的生物共轭标记分子包括马来酰亚胺，碘乙酰胺，卤代烷烃，吡啶二硫化物等[Nat.Chem.Biol.,2008,4,405-407；Chem-AsianJ.,2009,4,630-640]。最近，由于均一性抗体偶联药物发展的需要，催生出了一系列活性、特异性和生物相容性更高的半胱本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N-取代-3-溴-5-亚甲基吡咯-2-酮类化合物，其特征在于，该化合物具有式(1)所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种N-取代-3-溴-5-亚甲基吡咯-2-酮类化合物，其特征在于，该化合物具有式(1)所示的结构：



其中，在式(1)中，
R为由含有氨基的功能性化合物提供的基团。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R为由氨基酸、氨基糖、含有氨基的荧光分子、含有氨基的生物素、含有氨基的C2-C6的炔基化合物和含有氨基的抗癌活性化合物中的至少一种提供的基团；
优选地，R为由氨基葡萄糖、氨基半乳糖、氨基葡萄二糖、5-氨基荧光素、4-氨基荧光素、氨基香豆素、氨基花菁素、6-氨基四甲基罗丹明、生物素酰肼、生物素-聚乙二醇-氨基、N-(2-氨基乙基)生物素酰胺、炔丙基胺、氨基-聚乙二醇-炔基、二苯并环辛炔胺、N-[(1R,8S,9s)-双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲氧基羰基]-1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷、氨基聚乙二醇环辛炔、阿霉素及其盐、甲磺酸艾瑞布林、新霉素、卡那霉素中的至少一种物质提供的基团；
优选地，R为由甘胺酰胺、葡萄糖胺、炔丙胺、生物素酰肼、5-氨基荧光素、阿霉素及其盐和对溴苯胺中的至少一种物质提供的基团。


3.一种制备权利要求1或2中任意一项所述的N-取代-3-溴-5-亚甲基吡咯-2-酮类化合物的方法，其特征在于，该方法包括：
(1)在溶剂存在下，将乙酸-4-溴呋喃-2-甲酯与N-溴代丁二酰胺进行第一混合，得到第一混合溶液；
(2)将所述第一混合溶液与R-NH2所示的伯氨基化合物进行第二混合，得到第二混合溶液；
其中，所述伯氨基化合物中的R与权利要求1或2中的定义相同。


4.根据权利要求3所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；
优选地，所述第一混合在pH调节剂存在下进行；
优选地，所述pH调节剂为磷酸钠缓冲液；
优选地，在步骤(1)中，所述第一混合的温度为-20℃至20℃；
优...

【专利技术属性】
技术研发人员：周传政，章映茜，臧传龙，安国策，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12