利用测量分析物改善疾病诊断的系统和方法技术方案

公开了用于诊断例如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等疾病及其分期的系统和方法。在某些实施方案中，所公开的系统和方法采集患者样本，计算生物标记物的浓度和邻近度评分，并使用这些计算来产生训练集模型，该训练集模型用于将生物标记物浓度和邻近度评分与疾病诊断和疾病状态(例如癌症分期)关联。在某些实施例中，所使用的关联技术包括简单回归、ROC曲线面积最大化、拓扑稳定或空间邻近度相关性分析。

System and method of improving disease diagnosis by measuring analyte

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用测量分析物改善疾病诊断的系统和方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年8月9日提交的美国临时申请号62/542,865的优先权，其全部内容通过引用并入本文。相关专利申请2014年3月13日提交的国际申请号PCT/US2014/000041(其全部公开内容通过引用并入本文)描述了使用自变量进行相关分析以改善疾病预测的方法，该自变量不直接是测量的分析物的浓度，而是称为“邻近度评分”的计算值，该计算值是根据浓度计算得出的值，同时还针对特定年龄(或其他生理参数)进行了标准化，以消除当疾病状态从非疾病转变为疾病时，浓度值随生理参数(例如年龄、绝经状态等)的偏移或变化的非线性以及年龄偏移。
本专利技术涉及用于提高疾病诊断的准确性的方法以及相关联的诊断测试，其涉及将所测量的分析物与二进制结果(例如，非疾病或疾病)以及更高阶结果(例如，疾病的几个分期之一)之间的相关性。
技术介绍
使用三个或更多个自变量来关联二进制结果(例如给定疾病的存在或不存在)的关联方法通常使用空间邻近度相关性方法(也称为聚类或邻域搜索方法)、回归方法和小波方法。在疾病预测的情况下，测量血液或血清的常见成分，并使用这些浓度作为各种疾病状态预测的自变量来尝试相关性。在结果是“疾病”或“非疾病”的给定疾病状态的情况下，通常使用逻辑回归方法。其他技术涉及例如遗传算法。这些方法的预测能力高度依赖于为该方法选择的成分分析物。本领域技术人员认识到，许多看起来具有预测能力的分析物和参数在实践中并不能提高诊断和分析能力。回归方法使用自变量中的趋势来关联结果。线性方法基于线性趋势，而逻辑回归基于对数趋势。在生物疾病预测中，最常见的是，用逻辑回归来确定结果。群体空间邻近度方法调查变量相关拓扑，以对相似结果进行分组。空间邻近度方法的优势在于，其能够在非连续的但具有拓扑局部反转的趋势中找到相关性。虽然，这种方法是高度非线性的，并且容易受到高度局部变量结果的影响，但测量误差较小，能够在生物学应用中更具预测性。此外，此处讨论的两种方法都能够与小范围应用的空间邻近度方法组合以创建合并的整体回归方法。然而，在逻辑上似乎具有相关性的一些自变量在实践中并未显示出预测趋势。因此，需要一种通过利用迄今尚未对疾病状态的诊断贡献有用信息的患者特定和群体特定的变量来提高诊断准确性的方法。已经进行了许多研究来发现生物标记物，这样的生物标记物单独或作为组合能够预测疾病状态，其具有足够的可再现性和预测能力以供临床使用。这项研究成果有限，甚至没有成功。已经对高丰度蛋白质(HAP)进行了大量研究，以找到能够做出此预测的单个蛋白质。已经发现了许多示例，但是没有一个示例具有足够低的假阴性水平，以允许用标记物筛查患者的疾病。因此，除了用于前列腺癌的PSA之外，这种单一生物标记物仅用于治疗监测。此测试要求指示活检适当的浓度会严重偏斜以降低假阴性，从而导致很高的假阳性水平。实际上，多达80％的表示需要进行活检的男性对前列腺癌呈阴性。还发现在某些情况下，对于癌症的亚型，DNA标记非常好，但是由于与上述HAP相同的原因，DNA标记也不适合用于筛选。利用多种蛋白质，还研究了蛋白质组学方法。这项工作再次集中在HAP或高水平的效应蛋白上。这项工作受到蛋白质测量的多种方法的主导，例如免疫测定、芯片和质谱法。非常早期的工作在卵巢癌方面取得了一些成功。但是，所有这些方法的问题在于，所选择的许多蛋白质与从健康到疾病的进展都没有很强的相关性(并且许多蛋白质与疾病状态之间没有已知的生物学联系，例如，质谱分析通常就是这种情况)。此外，由于用分光光度计检查整个血清样本中的蛋白质水平，因此质谱法存在严重的过采样问题，因此难以训练相关性算法。在质谱的情况下，整个血清样本可能具有200多种蛋白质和10,000个质谱峰。诊断领域还需要利用比HAPS更有用的低丰度蛋白质的技术，以及用于分析低丰度生物标记物的分析技术。诊断医学长期以来一直在寻找一种简单、准确的基于血清的血液检测方法，以检测癌症并检测癌症是严重的还是非活动性的。例如，当前的测试，用于前列腺癌的前列腺特异抗原(PSA)的假阳性率非常高，而真实检测的假阴性率高达十分之一。该测试的预测能力约为57％。此外，被诊断为低级前列腺癌的男性可能不需要进行多年或一生的治疗。当今，只有通过PCa活检才能准确地获得这种诊断。当前的PSA测试会不加区分地将所有PSA水平高于4.0ng/ml的患者(90％，漏掉十分之一)送交活检，而无论格里森(Gleason)评分如何，只有约20％的患者获得PCa。除此之外，低级PCa的男性在以后的生命中有转换为高级PCa的风险，而准确诊断这一点的唯一可靠方法是进行更多的活检。由于成本原因，医学界不接受用于监测的其他活检，并且由于疼痛和副作用患者也无法接受。因此，对低级PCa的男性的持续监测通过是定期进行PSA测试，同时进行数字直肠检查(DRE)有时还有CT扫描。在很多情况下，进行预防性治疗，即前列腺在医学上可能不是必要的情况下切除前列腺。此专利教导了一种新的基于血清的测试，该测试能够将没有PCa的男性与高级PCa的男性区分开，并且能够检测具有低级PCa并且日后可能转变的男性。此外，此专利教导了一种基于血液的测试，能够区分早期实体瘤癌症，例如肺癌、乳腺癌或癌症分期。当前的PSA筛查测试已于1980年代中期获得批准，现已不具备专利保护。OPKO作为“实验室开发的测试”提供的新的所谓4K评分测试未经监管部门批准。其旨在检测患有高级PCa的男性，并将这种情况与低级PCa区分开。通常，高级PCa被认为是(在活检中获得的)格里森评分为7(4+3)或更高(8、9或10)，而低级被认为是7(3+4)或更低。用于检测所有PCa等级的男性的PSA测试的预测能力约为约57％，对于90％的敏感度，假阳性率约为80％(四分之一的阳性实际上是阴性)。4K评分测试的预测能力约为64％。因此，对于十分之一的假阴性率，假阳性率约为50％或十分之五实际上是阴性。这是当今医学中PCa诊断测试的当前状态。当前，尚没有被监管机构批准的通过简单血液检测来检测例如肺癌和乳腺癌等疾病的方法。此外，这些疾病的严重性只能通过活检来评估。我们还提出其他测试，这些测试使用血清作为这些蛋白质的替代物，在肿瘤微环境中再次使用活性细胞因子来评估肿瘤分期。为了减轻本领域的这些和其他缺陷，本文示例性地描述了在肿瘤微环境中使用活性细胞因子的新测试，其中血清充当这些蛋白质的替代物。附图说明当结合附图考虑时，通过参考下面的具体实施方式，能够更好地理解并容易获得对本专利技术及其许多伴随优点的更完整的认识，其中：图1是显示对于前列腺癌的格里森评分中生物标记物浓度激增的图表；图2是显示对于肺癌的格里森评分中生物标记物浓度激增的图表；图3是显示对应于乳腺癌分期的生物标记物浓度的平均上调率的图表；图4是显示侵袭性前列腺癌和非癌症的VEGF受试者工作特征(“ROC”)曲线的图表；图5是显示侵袭性前列腺癌和非癌症的TNFαROC本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于诊断疾病的计算机实现的方法，包括以下步骤：/n(a)接收来自第一患者样本的一个或更多个第一生物标记物的第一组浓度值，其中，所述第一患者样本包括非疾病诊断；/n(b)接收来自第二患者样本的一个或更多个第一生物标记物的第二组浓度值，其中，所述第二患者样本包括疾病诊断；/n(c)根据第一组浓度值计算第一组邻近度评分，并根据第二组浓度值计算第二组邻近度评分；以及/n(d)根据第一组浓度值和第二组浓度值以及第一组邻近度评分值和第二组邻近度评分值，计算第一生物标记物与疾病诊断的相关性，其中所述相关性是简单回归、ROC曲线面积最大化、拓扑稳定性或空间邻近度分析之一。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170809 US 62/542,8651.一种用于诊断疾病的计算机实现的方法，包括以下步骤：
(a)接收来自第一患者样本的一个或更多个第一生物标记物的第一组浓度值，其中，所述第一患者样本包括非疾病诊断；
(b)接收来自第二患者样本的一个或更多个第一生物标记物的第二组浓度值，其中，所述第二患者样本包括疾病诊断；
(c)根据第一组浓度值计算第一组邻近度评分，并根据第二组浓度值计算第二组邻近度评分；以及
(d)根据第一组浓度值和第二组浓度值以及第一组邻近度评分值和第二组邻近度评分值，计算第一生物标记物与疾病诊断的相关性，其中所述相关性是简单回归、ROC曲线面积最大化、拓扑稳定性或空间邻近度分析之一。


2.根据权利要求1所述的计算机实现的方法，其中，针对多达五种生物标记物重复步骤(a)-(d)。


3.根据权利要求1所述的计算机实现的方法，其中，所述相关性将简单回归、ROC曲线面积最大化、拓扑稳定性和空间邻近度分析中的两个或更多个进行组合。


4.根据权利要求1所述的计算机实现的方法，其中，所述第一患者样本和所述第二患者样本包括血液样本、尿液样本或组织样本中的至少一种。


5.根据权利要求1所述的计算机实现的方法，其中，诊断的疾病是前列腺癌、乳腺癌、肺癌或卵巢癌之一。


6.根据权利要求5所述的计算机实现的方法，其中，诊断的疾病是基于格里森评分的前列腺癌、乳腺癌、肺癌或卵巢癌的分期。


7.根据权利要求6所述的计算机实现的方法，其中，所述第一患者样本和所述第二患者样本包括癌症分期数据，并且其中，所述癌症分期数据被分类为多个二进制组。


8.根据权利要求7所述的计算机实现的方法，其中，对所述二进制组中的每一个进行评分。


9.根据权利要求1所述的计算机实现的方法，其中，所述生物标记物选自细胞因子的功能组，并且其中细胞因子的功能是以下中的至少三种：促炎、抗炎、抗肿瘤发生、细胞凋亡和血管化。


10.根据权利要求1所述的计算机实现的方法，其中，所述第一生物标记物是VEGF。


11.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：格莱娜·克拉西克，基思·林根费尔特，
申请(专利权)人：欧特雷瑟斯有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US