一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提出了一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，该经过修饰的磷脂类化合物从分子结构水平改变了制剂材料的亲水性和疏水性分布，提高了药物对肿瘤的杀伤效率，降低了对正常细胞的毒性，减轻了患者的负担。

A small molecular polyethylene glycol modified phospholipid compound and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及化学药物领域，具体涉及一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
脂质体的形成材料主要是磷脂类化合物，具体有两个碳链的细胞膜组成磷脂化合物，碳链部分亲脂，磷脂部分亲水，所以可以自我聚集，形成有序排列，形成纳米微球，一般被称为脂质体纳米微球。其具有粒径可控且结构稳定，表面可修饰，载药量高，储存时间长等特点。市场现有的大分子聚乙二醇(聚合物，分子量2000以上)修饰的亲脂类脂质体纳米颗粒配方材料虽然会减小纳米颗粒的直径、增加其药物传输的组织穿透性，但纳米颗粒的直径仍然保持在500纳米左右，对肿瘤的杀伤效率不高；而且给患者注入了太多的大分子非降解性的物质，增大了对正常细胞的毒性；同时还需要添加聚乙二醇高分子抗免疫保护层修饰(Protectivelayeragainstimmunedestruction)，增加了药物传输过程中辅料的使用，加重了患者的负担。上述问题是本领域亟需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，其能有效地提高药物对肿瘤的杀伤效率，降低对正常细胞的毒性，减轻患者的负担。同时本申请还提供了该小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物的制备方法和应用。为了解决上述技术问题，本专利技术提供的方案是：一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，所述化合物具有如式(A)所示的结构：式(A)中，n＝2，3，4…36；x＝1，2，3…45；R基团选自用于链接药物活性分子或者靶向分子的官能团。同时，本专利技术提供了另一种方案是：一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，所述化合物具有如式(B)所示的结构：式(B)中，n＝2，3，4…36；x＝1，2，3…45；R基团选自用于链接药物活性分子或者靶向分子的官能团。同时，本专利技术提供了另一种方案是：一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，所述化合物具有如式(C)所示的结构：式(C)中，n＝2，3，4…36；x＝1，2，3…45；R基团选自用于链接药物活性分子或者靶向分子的官能团。本申请通过锲入短链的聚乙二醇，使形成的纳米颗粒堆积更加紧密，颗粒更小，实现被动靶向，提高对肿瘤的杀伤效率，无需添加聚乙二醇高分子抗免疫保护层，大大减低药物传输过程中辅料的使用，减轻患者的负担，由于无大分子非降解性物质注入，降低了对正常细胞的毒性。进一步地，所述R基团为羧基、马来酰亚胺、巯基或氨基。进一步地，所述化合物具有如式(D)所示的结构：羧基可以和有氨基的靶向分子，或者有氨基的单克隆抗体在偶联剂EDCI、DCC的催化下有效结合。进一步地，所述化合物具有如式(E)所示的结构：马来酰亚胺可以和有巯基修饰的靶向分子或者单克隆抗体在水溶液中自然结合成共价键，使载药纳米脂质体颗粒的表面具有了靶向分子或者抗原识别功能的抗体，使药物输送实现精准靶向的功能。本申请进一步的提供一种制备上述小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物的方法，合成路径如下：同时，本申请进一步的提供一种制备上述小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物的方法，合成路径如下：本申请进一步的提供了一种上述小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物的应用：该化合物用于链接或糅合基因治疗制剂、靶向分子、蛋白质抗体分或药物载体。本申请进一步的提供了一种上述小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物的应用：该化合物用于治疗癌症。本专利技术的有益效果：本申请制备了一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，该经过修饰的磷脂类化合物从从分子结构水平改变了制剂材料的亲水性和疏水性分布，提高了药物对肿瘤的杀伤效率，降低了对正常细胞的毒性，减轻了患者的负担。附图说明图1为本申请实施例十二的合成线路图；图2为本申请实施例十三的合成线路图；图3为本申请实施例十和十二产物的扫描电镜图。图4为本申请对比产物的扫描电镜图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本专利技术并能予以实施。下述公开了多种不同的实施所述的主题技术方案的实施方式或实施例。为简化公开内容，下面描述了各特征存在的一个或多个排列的具体实施例，但所举实施例不作为对本专利技术的限定。本申请所出现的以下名词均为本领域的专属名字，本领域技术人员可以毫无疑义的确认一下名词的含义：Rt：室温：25±5℃；TEA：三乙醇胺；DCM：二氯甲烷；Et2O：乙醚；TFA：三氟乙酸；HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DIPEA：N，N-二异丙基乙胺。实施例一一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，所述化合物具有下列结构：实施例二一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，所述化合物具有下列结构：实施例三一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，所述化合物具有下列结构：实施例四一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，所述化合物具有下列结构：实施例五一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，所述化合物具有下列结构：实施例六一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，所述化合物具有下列结构：实施例七一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，所述化合物具有下列结构：实施例八一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，所述化合物具有下列结构：实施例九一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，所述化合物具有下列结构：实施例十一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，所述化合物具有下列结构：实施例十一一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，所述化合物具有下列结构：实施例一至实施例十一所述的磷脂类化合物，从结构上改变了正离子亲脂类脂质体纳米颗粒的组成，使之在亲水的正离子部分和亲脂的脂肪链之间，引进单一可以调节长短的小分子聚乙二醇链(单一分子量500以下)这类亲水性物质，使用这种辅料将会使形成的纳米颗粒堆积更加紧密，颗粒更小，实现被动靶向，提高对肿瘤的杀伤效率，减少对正常细胞的毒性。这一技术不再需要添加市场现有的聚乙二醇高分子抗免疫保护层修饰(Protectivelayeragainstimmunedestruction)，因而将大大减低药物传输过程中辅料的使用，减轻患者的负担，并且可以很方便的挂载个各种靶向分子和药物，有望最终成为药物定向传输领域的技术革新里程碑。本申请引进单一可以调节长短的小分子聚乙二醇链(单一分子量500以下)，并且在聚乙二醇链接剂的末本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，其特征在于：所述化合物具有如式(A)所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，其特征在于：所述化合物具有如式(A)所示的结构：



式(A)中，n＝2，3，4…36；x＝1，2，3…45；R基团选自用于链接药物活性分子或者靶向分子的官能团。


2.一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，其特征在于：所述化合物具有如式(B)所示的结构：



式(B)中，n＝2，3，4…36；x＝1，2，3…45；R基团选自用于链接药物活性分子或者靶向分子的官能团。


3.一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，其特征在于：所述化合物具有如式(C)所示的结构：



式(C)中，n＝2，3，4…36；x＝1，2，3…45；R基团选自用于链接药物活性分子或者靶向分子的官能团。


4.如权利要求1-3中任一所述的一种小分子聚乙二醇修饰的磷脂类化合物，其特征在于：所述R基团为羧基、马来酰亚胺、巯基或氨基。
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨锋，刘天成，
申请(专利权)人：南京金凯木纳米材料有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32