【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽共轭物、共轭过程及其用途
本专利技术涉及肽共轭物、制备肽共轭物的方法、通过所述方法生产的共轭物、包括所述共轭物的医药组合物、在受试者中引起免疫反应的方法及对受试者进行接种的方法、所述共轭物用于前述方法的用途以及所述共轭物在制造用于前述方法的药物的用途。本专利技术还涉及制备可用于合成本专利技术的肽共轭物的化合物的方法且涉及这些化合物。
技术介绍
合成肽疫苗通常包括蛋白质抗原的免疫原性部分的合成复本。此疫苗开发方法具有诸多优点，包括易于合成、避免潜在的毒性生物副产物以及表征简单。开发肽疫苗的关键问题在于作为唯一疫苗组分的肽展现不出免疫原性。通常需要在疫苗中包括佐剂，其被设计以激活先天免疫系统的各组分(例如弗氏佐剂(Freund'sadjuvant))。肽疫苗设计中的另一替代策略是专利技术其目标肽表位共价联接到适宜佐剂的自体佐剂疫苗(self-adjuvantingvaccine)。与抗原与外加佐剂的简单共制剂相比，这些自体佐剂疫苗可具有增强的抗原摄入、呈现以及树突细胞成熟。已开发数种自体佐剂疫苗，但所述疫苗的制备会很复杂。对新的自体佐剂疫苗以及制造自体佐剂疫苗的新方法的需要不断增长。本专利技术的目的是在一定程度上满足这些需要；及/或至少为公众提供有用的选择。以下仅通过举例说明给出的描述可明了本专利技术的其他目的。本说明书中包括的对文献、法案、材料、装置、物件等的任何讨论仅是出于为本专利技术提供背景的目的。不应将其视为承认任何或所有这些事项形成现有技术基础的一部分或是在优先...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170830 NZ 7350081.一种式(I)的化合物，
其特征在于，
m及w分别独立地为0到7的整数且v为0到5的整数，
前提为：
m、v与w的和至少为3；以及
m与w的和为0到7；
n为1或2；
Z1及Z2分别独立地选自由O–、–NR–、–S–、–S(O)–、–SO2–、–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)NR–、–NRC(O)–、–C(O)S–、–SC(O)–、–OC(O)O–、–NRC(O)O–、–OC(O)NR–及–NRC(O)NR–组成的群组；
R1、R2、Rx、Ry、R4、R5、R6及R7在m、v、w及n的每一情形下均分别独立地为氢或C1-6脂族基；
R、R3及R8分别独立地为氢或C1-6脂族基；
R9为氢、C1-6脂族基、氨基保护基、L3–C(O)–或A2；
L1及L2分别独立地选自C5-21脂族基或C4-20杂脂族基；
L3为C1-21脂族基或C2-20杂脂族基；
A1为氨基酸、肽、OH、OP1、NH2或NHP2，其中P1为羧基保护基，且其中P2为羧酰胺(carboxamide)保护基；
A2为氨基酸或肽；
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rx、Ry、L1、L2及L3中的任一者中存在的任一脂族基或杂脂族基视需要经取代；
或其医药上可接受的盐或溶剂化物；
其限制条件是：
(1)R9及A1中的至少一者为包括氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成的肽，所述氨基酸序列选自由下列组成的群组：
(a)8个或更多个来自序列Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4LQQLSLLMWITQXaa22FLPVFLAQPPSGQRR[SEQIDNO:1]的连续氨基酸残基，其中Xaa1不存在或为S，Xaa2不存在或为亲水性氨基酸，Xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且Xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，
(b)8个或更多个来自序列Xaa1Xaa2Xaa3LQQLSLLMWITQXaa22FLPVFLAQPPSGQRR[SEQIDNO:2]的连续氨基酸残基，其中Xaa1不存在或为S，Xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且Xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，
(c)8个或更多个来自序列Xaa1Xaa2LQQLSLLMWITQXaa22FLPVFLAQPPSGQRR[SEQIDNO:3]的连续氨基酸残基，其中Xaa1不存在或为S，且Xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，
(d)8个或更多个来自序列SKKKKLQQLSLLMWITQXaa22FLPVFLAQPPSGQRR[SEQIDNO:4]的连续氨基酸残基，
(e)SEQIDNO:1到SEQIDNO:4中的任一者的序列，
(f)8个或更多个来自序列LQQLSLLMWITQXaa22FLPVFLAQPPSGQRR[SEQIDNO:5]的连续氨基酸残基，
(g)SEQIDNO:5的序列，
(h)8个或更多个来自序列SLLMWITQXaa22FLPVF[SEQIDNO:6]的连续氨基酸残基，
(i)SEQIDNO:6的序列，
(j)8个或更多个来自序列SKKKKSLLMWITQXaa22[SEQIDNO:7]的连续氨基酸残基，
(k)SEQIDNO:7的序列，
(l)8个或更多个来自序列SLLMWITQXaa22[SEQIDNO:8]的连续氨基酸残基，
(m)SEQIDNO:8的序列，
(n)或上述(a)到(m)中的两者或更多者的任何组合，
其中每个序列中的Xaa22独立地为除C以外的任何天然存在的氨基酸(例如，V、I或L)，并且来自上述序列中的任一者的8个或更多个连续氨基酸残基的任何序列均包括Xaa22；或者
(2)m为3到7的整数，且R9与A1中的至少一者为氨基酸或肽。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R9与A1中的至少一者为肽，所述肽包括一个或多个选自如权利要求1的限制条件(1)中所定义的群组的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，m及w分别独立地为0到5。
4.如权利要求2或3所述的化合物，其特征在于，m及w分别独立地为1到4。
5.如权利要求2到4中任一项所述的化合物，其特征在于，m与w的和为2到7。
6.如权利要求2到5中任一项所述的化合物，其特征在于，m与w的和为2到5。
7.如权利要求2到6中任一项所述的化合物，其特征在于，m与w的和为3。
8.如权利要求2到7中任一项所述的化合物，其特征在于，m为1到6。
9.如权利要求2到8中任一项所述的化合物，其特征在于，m为1到5。
10.如权利要求2到9中任一项所述的化合物，其特征在于，m为1到3。
11.如权利要求2到10中任一项所述的化合物，其特征在于，m为2。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，m为3到7的整数，并且R9及A1中的至少一者为如权利要求1的限制条件(2)中所定义的氨基酸或肽。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，R9及A1中的至少一者为肽。
14.如权利要求12或13所述的化合物，其特征在于，所述肽包括氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自由8个或更多个来自SEQIDNO:8到SEQIDNO:129中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸组成的群组。
15.如权利要求12或13所述的化合物，其特征在于，所述肽包括一个或多个氨基酸序列，基本上由所述一个或多个氨基酸序列组成或由所述一个或多个氨基酸序列组成，所述一个或多个氨基酸序列是选自如权利要求1的限制条件(1)中所定义的群组。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，每个序列中的Xaa22为V。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，m为3到6。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，m为3到5。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，
R1、R2、Rx、Ry、R4、R5、R6及R7在m、v、w、及n的每一情形下均分别独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R、R3及R8分别独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、氨基保护基、L3–C(O)或A2；
L1及L2分别独立地选自C5-21烷基、C5-21烯基或C4-20杂烷基；
L3为C1-21烷基、C2-21烯基、C3-6环烷基或C2-20杂烷基；
A1为氨基酸、肽、OH、OP1、NH2或NHP2，其中P1为羧基保护基，且其中P2为羧酰胺保护基；
A2为氨基酸或肽；
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rx、Ry、L1、L2及L3中的任一者中存在的任一烷基、烯基、环烷基或杂烷基视需要经取代。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，Z1及Z2分别独立地选自由–C(O)O–、–C(O)NR–及–C(O)S–组成的群组。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(IA)的化合物：
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，v为0到3。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，v为0。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，w为1或2。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，w为1。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，n为1。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，L1及L2分别独立地为C5-21烷基。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，L1及L2分别独立地为直链C15烷基。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，L3为甲基或直链C15烷基。
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，L3为甲基。
31.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)或9-芴甲氧羰基(Fmoc)。
32.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R1及R2在m的每一情形下均分别独立地为C1-6烷基或氢，优选为氢。
33.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R3为C1-6烷基或氢，优选为氢。
34.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R4及R5在w的每一情形下均分别独立地为C1-6烷基或氢，优选为氢。
35.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，Rx及Ry在v的每一情形下均分别独立地为C1-6烷基或氢，优选为氢。
36.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R6及R7在n的每一情形下均分别独立地为C1-6烷基或氢，优选为氢。
37.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R8独立地为C1-6烷基或氢，优选为氢。
38.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R9为C1-6烷基、氢、氨基保护基、L3–C(O)或A2，优选为氢、氨基保护基、L3–C(O)或A2。
39.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(IF)的化合物：
40.如权利要求39所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(IF-1)的化合物：
41.如权利要求1到38中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(IB)的化合物：
其中
k为0到4的整数；且
Ra、Rb及Rc分别独立地为氢或C1-6脂族基。
42.如权利要求41所述的化合物，其特征在于，所述式(IB)的化合物为式(IC)的化合物：
43.如权利要求41或42所述的化合物，其特征在于，k为0到3。
44.如权利要求41到43中任一项所述的化合物，其特征在于，k为0。
45.如权利要求41到43中任一项所述的化合物，其特征在于，k为1到3。
46.如权利要求41到45中任一项所述的化合物，其特征在于，Ra、Rb及Rc分别独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，优选为氢。
47.如权利要求41到46中任一项所述的化合物，其特征在于，Ra、Rb及Rc分别独立地选自氢或C1-6烷基，优选为氢。
48.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(ID-1)的化合物：
49.如权利要求48所述的化合物，其特征在于，m为3到5。
50.如权利要求48所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(ID)的化合物：
51.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述式(I)的化合物具有式(IE)：
52.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(IE-1)：
53.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(IE-2)：
54.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述肽包括表位。
55.如权利要求54所述的化合物，其特征在于，所述表位为肽表位。
56.如权利要求54或55所述的化合物，其特征在于，所述表位经由连接基偶合或结合。
57.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其特征在于，与脂质部分共轭的肽共轭物的氨基酸为N端氨基酸残基。
58.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，A1为丝氨酸或包括丝氨酸作为第一N端氨基酸残基的肽。
59.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，A1及/或A2为包括增溶基的肽。
60.如权利要求59所述的化合物，其特征在于，所述增溶基包括在肽链中含有两个或更多个亲水性氨基酸残基的氨基酸序列。
61.如权利要求60所述的化合物，其特征在于，所述两个或更多个亲水性氨基酸残基与所述丝氨酸残基相毗邻。
62.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，A1为肽，且R9为氢或L3–C(O)，例如Me–C(O)。
63.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述可选取代基选自由卤素、CN、NO2、OH、NH2、NHR10、NR10R20、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)NR10R20、SO2R10、OR10、SR10、S(O)R10、C(O)R10及C1-6脂族基组成的群组；其中R10及R20分别独立地为C1-6脂族基，例如C1-6烷基。
64.一种制备如前述权利要求中任一项所述的式(I)的肽共轭物或其医药上可接受的盐或溶剂化物的方法，其特征在于，所述方法包括：
(A)使
包括碳碳双键的第一含脂质共轭配偶体，
包括碳碳双键的第二含脂质共轭配偶体，以及
包括硫醇的含氨基酸共轭配偶体
在有效地使所述第一含脂质共轭配偶体及所述第二含脂质共轭配偶体共轭到所述含氨基酸共轭配偶体并提供所述式(I)的肽共轭物或其盐或溶剂化物的条件下反应，
其中在所述氨基酸或肽共轭物中，来自所述含氨基酸共轭配偶体的所述硫醇的硫原子共轭到来自所述第一含脂质共轭配偶体的所述碳碳双键的碳原子，而来自所述第一含脂质共轭配偶体的所述碳碳双键的碳原子共轭到来自所述第二含脂质共轭配偶体的所述碳碳双键的碳原子；或者
(B)使
包括碳碳双键的第一含脂质共轭配偶体，
包括碳碳双键的第二含脂质共轭配偶体，以及
包括硫醇的含氨基酸共轭配偶体
在有效地使所述第一含脂质共轭配偶体及所述第二含脂质共轭配偶体共轭到所述含氨基酸共轭配偶体并提供氨基酸或肽共轭物的条件下反应，
其中在所述氨基酸或肽共轭物中，来自所述含氨基酸共轭配偶体的所述硫醇的硫原子共轭到来自所述第一含脂质共轭配偶体的所述碳碳双键的碳原子，而来自所述第一含脂质共轭配偶体的所述碳碳双键的碳原子共轭到来自所述第二含脂质共轭配偶体的所述碳碳双键的碳原子；以及
将所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸共轭到氨基酸或肽的氨基酸，以提供所述式(I)的肽共轭物或其盐或溶剂化物。
65.如权利要求64所述的方法，其特征在于，所述第一含脂质共轭配偶体及所述第二含脂质共轭配偶体具有相同的结构。
66.如权利要求64或65所述的方法，其特征在于，所述方法包括使所述硫醇的所述硫原子共轭到所述第一含脂质共轭配偶体的所述碳碳双键的碳原子且然后使来自与所述硫醇共轭的所述碳碳双键的碳原子共轭到所述第二含脂质共轭配偶体的所述碳碳双键的碳原子。
67.如权利要求64到66中任一项所述的方法，其特征在于，
所述第一含脂质共轭配偶体为式(IIA)的化合物：
所述第二含脂质共轭配偶体为式(IIB)的化合物：
所述含氨基酸共轭配偶体包括式(III)的结构：
其中：
当所述方法为(A)时，Ra、Rb、Rc、L1、L2、Z1、Z2、R1、R2、Rx、Ry、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A1、k、v及n如前述权利要求中任一项(包括权利要求1的限制条件(1)及/或(2))中所述的式(IB)化合物中所定义；以及
当所述方法为(B)时，Ra、Rb、Rc、L1、L2、Z1、Z2、R1、R2、Rx、Ry、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A1、k、v及n如前述权利要求中任一项(但不包括权利要求1的限制条件(1)及(2))中所述的式(IB)化合物中所定义。
68.如权利要求64到67中任一项所述的方法，其特征在于，所述氨基酸或肽共轭物为式(IB)的化合物：
其中：
当所述方法为(A)时，Ra、Rb、Rc、L1、L2、Z1、Z2、R1、R2、Rx、Ry、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A1、k、v及n如前述权利要求中的任一项(包括权利要求1的限制条件(1)及(2))中所述的式(IB)的化合物中所定义；以及
当所述方法为(B)时，Ra、Rb、Rc、L1、L2、Z1、Z2、R1、R2、Rx、Ry、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A1、k、v及n如前述权利要求中的任一项(但不包括权利要求1的限制条件(1)及(2))中所述的式(IB)的化合物中所定义。
69.如权利要求64到68中任一项所述的方法，所述含脂质共轭配偶体对于所述含氨基酸共轭配偶体是化学计量过量的。
70.如权利要求64到69中任一项所述的方法，其特征在于，所述有效地使所述含脂质共轭配偶体共轭到所述含氨基酸共轭配偶体的条件包括通过热引发剂的热降解或光化学引发剂的光化学降解引发而产生一个或多个自由基。
71.如权利要求70所述的方法，其特征在于，所述热引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)或所述光引发剂为2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)。
72.如权利要求70或71所述的方法，其特征在于，所述自由基引发剂的光化学降解包括用紫外光辐照，所述紫外光优选具有与天然存在的氨基酸的侧链相容的频率，优选约365nm。
73.如权利要求64到72中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应是在包括溶剂的液体介质中进行，其中所述溶剂包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。
74.如权利要求73所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括N-甲基吡咯烷酮。
75.如权利要求64到74中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应是在一种或多种添加剂的存在下进行，所述一种或多种添加剂抑制副产物的形成及/或改善所述期望化合物的产率或向所述期望化合物的转化。
76.如权利要求74所述的方法，其特征在于，所述一种或多种添加剂为外源硫醇、酸、有机硅烷或其两者或更多者的组合。
77.如权利要求75所述的方法，其特征在于，所述外源硫醇为位阻硫醇，例如叔丁基硫醇。
...
【专利技术属性】
技术研发人员：玛格丽特·安妮·布林布尔，彼得·罗德里克·邓巴，杰弗里·马丁·威廉斯，丹尼尔·弗登，
申请(专利权)人：奥克兰联合服务有限公司，
类型：发明
国别省市：新西兰;NZ
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