靶向碳酸酐酶阳性癌症的基于FBSA的治疗和放射性成像缀合物制造技术

本公开涉及碳酸酐酶IX抑制剂的组合物和方法。本公开还涉及碳酸酐酶IX抑制剂的靶向缀合物。本公开还涉及碳酸酐酶IX抑制剂的靶向缀合物在治疗疾病的方法和疾病成像的方法中的用途。

FBSA based therapeutic and imaging conjugates targeting carbonic anhydrase positive cancer

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向碳酸酐酶阳性癌症的基于FBSA的治疗和放射性成像缀合物相关申请的交叉参考本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2017年8月22日提交的美国临时申请号62/548,670的优先权，其通过参考以其全部结合至本文中。领域本公开涉及碳酸酐酶IX抑制剂的组合物和方法。本公开还涉及碳酸酐酶IX抑制剂的靶向缀合物。本公开还涉及碳酸酐酶IX抑制剂的靶向缀合物在治疗疾病的方法和疾病成像的方法中的用途。背景微环境可极大地影响肿瘤内癌细胞的表型。一种这样的微环境影响是由于肿瘤内存在的脉管系统形成不良而引起的缺氧(参见例如NomanMZ,HasmimM,MessaiY,TerryS,KiedaC,JanjiB,ChouaibS.Hypoxia:akeyplayerinanti-tumorimmuneresponse.AreviewintheTheme:CellularResponsestoHypoxia.AmJPhysiolCellPhysiol.2015,309(1):C569-C579)。研究表明，所有基因的1%-1.5%受到缺氧调控(HarrisAL.Hypoxia-akeyregulatoryfactorintumourgrowth.NatRevCancer.2002.2(1):38-47)。那么不足为奇的是，缺氧癌细胞可呈现出明显不同的基因表达模式。在缺氧的微环境中时，这些变化可能导致对化学治疗的敏感性差异，进而可导致癌症的侵袭性和复发性增加(YamadaS,UtsunomiyaT,MorineY,ImuraS,IkemotoT,ArakawaY,KanamotoM,IwahashiS,SaitoY,TakasuC,IshikawaD,ShimadaM.Expressionsofhypoxia-induciblefactor-1andepithelialcelladhesionmoleculearelinkedwithaggressivelocalrecurrenceofhepatocellular)。由于缺氧的影响，已经做出努力以鉴定癌症特异性的缺氧标志物以用于选择性成像。一种这样的标志物为碳酸酐酶IX(本文也称为CAIX)，其经缺氧诱导因子-1(HIF-1)的激活而表达。CAIX为一组金属蛋白的成员，通常含有催化二氧化碳可逆水合的锌((CO2+H2O↔HCO3-+H+)。CAIX在用于CO2水合反应的最活跃的CA中，并且基于序列相似性含有4个结构域：N-末端蛋白聚糖样(PG)结构域、CA催化结构域、跨膜区段(TM)和胞质内(IC)部分。CAIX在许多癌症中均有表达，包括肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌、卵巢癌、脑癌、头颈癌和口腔癌。另外，由于导致HIF-1的组成性激活的VHL基因的突变所致，已经显示癌症(比如肾脏透明细胞癌)可将CAIX上调至基础水平的多达150倍。然而，在正常细胞中，CAIX仅在胃和胆囊的上皮细胞中表达，而在那里其似乎没有催化活性。由于CAIX被吹捧为显像剂特异性递送的极佳靶标，因此已经创建了小分子-缀合物和抗体-缀合物两者以对缺氧肿瘤进行成像。例如，CAIX特异性配体已用于对结肠癌、肾癌和宫颈癌的小鼠异种移植模型进行成像。除了患有透明细胞肾癌的人类患者之外，CAIX特异性抗体已用于对透明细胞肾癌、头颈癌、结肠癌和宫颈癌的小鼠异种移植模型进行成像。此外，尽管针对靶向CAIX的显像剂已经做出很多努力，但相反，针对表达CAIX的癌症的靶向治疗的研究却很少。CAIX靶向治疗的少数报道涉及使用抗CAIX抗体，这些抗体直接用治疗性放射性核素标记(MuselaersCH,OosterwijkE,BosDL,OyenWJ,MuldersPF,BoermanOC.Optimizainglutetium177-anti-carbonicanhydraseIXradioimmunotherapyinanintraperitonealclearcellrenalcellcarcinomaxenograftmodel.MolImaging.2014.13:1-7)，或与含有药物的脂质体缀合(WongBC,ZhangH,QinL,ChenH,FangC,LuA,YangZ.CarbonicanhydraseIX-directedimmunoliposomesfortargeteddrugdeliverytohumanlungcancercellsinvitro.DrugDesDevelTher.2014,8:993-1001)。据我们所知，在体内小鼠异种移植模型中，尚未报道直接与高效抗癌药物缀合的小分子CAIX配体的功效。尽管小分子缀合物已主要使用PET和荧光对缺氧肿瘤进行成像，但仍需要开发其他选择性显像剂。此外，开发CAIX靶向治疗的需求尚未得到满足。概述在一些实施方案中，本公开提供包含通过接头与至少一种选自治疗剂和显像剂的试剂共价结合的CAIX配体的缀合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开提供包含与至少一种选自治疗剂和显像剂的试剂共价结合的CAIX配体的缀合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开提供式B-L-A的缀合物，其中B为碳酸酐酶IX的结合配体，L为任选的接头，和A为治疗剂或显像剂。在这些实施方案的一些方面，CAIX配体为含芳基磺酰胺的化合物。在其他实施方案中，本公开提供在受试者中对细胞群进行成像的方法，所述方法包括：a.给予受试者有效量的包含通过接头与至少一种显像剂共价结合的CAIX配体的缀合物或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本公开提供在受试者中对细胞群进行成像的方法，所述方法包括：a.给予受试者有效量的式B-L-A的缀合物，其中B为碳酸酐酶IX的结合配体，L为任选的接头，和A为显像剂。在这些实施方案的一些方面，CAIX配体为含有芳基磺酰胺的化合物。在这些实施方案的一些方面，CAIX配体具有下式：其中RA、RB和m如本文定义。在其他实施方案中，本公开提供一种组合物，其包含如本文所述的缀合物或其药学上可接受的盐以及任选至少一种药学上可接受的赋形剂。在其他实施方案中，本公开提供如本文所述的缀合物，其用于在受试者中对细胞群进行成像的方法。在这些实施方案的一些方面，所述方法包括给予受试者有效地对细胞进行成像的量的缀合物。在其他实施方案中，本公开提供如本文所述的缀合物在制备可用于在受试者中对细胞群进行成像的药物中的用途。在这些实施方案的一些方面，所述方法包括给予受试者有效地对细胞进行成像的量的缀合物。在其他实施方案中，本公开提供在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括：a.给予受试者有效量的本文所述的缀合物或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，所述方法进一步包括：b.通过成像针对治疗鉴定患者。在这些实施方案的一些方面，成像包括：c.给予患者有效量的缀合物，其中试剂为如本文所述的显像剂；和d.鉴定患者为患有表达CAIX的癌症。在这些实施方案的一些方面，癌症选自肺本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式B-L-A的缀合物或其药学上可接受的盐，其中B为下式的碳酸酐酶IX的结合配体：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170822 US 62/5486701.式B-L-A的缀合物或其药学上可接受的盐，其中B为下式的碳酸酐酶IX的结合配体：



其中
每个RA独立地选自H、卤素、-OR1、-OC(O)R1、-OC(O)NR1R2、-OS(O)R1、-OS(O)2R1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-S(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-OS(O)NR1R2、-OS(O)2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R1、-NR1C(O)OR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1S(O)R2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)NR1R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)R1、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2；
RB为-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-NR4C(O)R3或-NR4C(O)NR3R4；
R3独立地为C1-C10烷基、C2-C10烯基或苯基，每一个独立地用一个选自以下的取代基取代：-N(R5)-*、-N(R5)-C1-C6烷基-N(R6)-*、-OC(O)-*、-OC(O)N(R5)-*、-C(O)-*、-C(O)O-*和-C(O)N(R5)-*；和C1-C10烷基、C2-C10烯基或苯基中每个其余的氢原子独立地任选地被以下取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、卤素、-OR1、-OC(O)R1、-OC(O)NR1R2、-OS(O)R1、-OS(O)2R1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-S(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-OS(O)NR1R2、-OS(O)2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R1、-NR1C(O)OR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1S(O)R2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)NR1R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)R1、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2；
每个R1、R2、R4、R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C9环烷基；
L为任选的接头；
A为治疗剂或显像剂；
m为1-5的整数；和
*表示与L或A的连接点。


2.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述碳酸酐酶IX配体具有下式：



其中
RB为-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-NR4C(O)R3或-NR4C(O)NR3R4；
R3独立地为C1-C10烷基、C2-C10烯基或苯基，每一个独立地用一个选自以下的取代基取代：-NR5-*、-N(R5)-C1-C6烷基-N(R6)-*、-OC(O)-*、-OC(O)N(R5)-*、-C(O)-*、-C(O)O-*和-C(O)N(R5)-*；
每个R1、R2、R4、R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C9环烷基；和
*表示与L或A的连接点。


3.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述碳酸酐酶IX配体为：



其中*表示与所述缀合物其余部分的连接点。


4.权利要求3的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含选自以下的部分：-C(O)(C1-C12烷基)C(O)-、-NH-C1-C12烷基-NH-、-N(C1-C6烷基)-C1-C12烷基-N(C1-C6烷基)-、-C(O)CH2CH2(OCH2CH2)qNH-、-C(O)CH2CH2(OCH2CH2)qN(C1-C6烷基)-、-(CH2CH2O)qCH2CH2C(O)-、-NH(CH2CH2O)qCH2CH2C(O)-和-N(C1-C6烷基)(CH2CH2O)qCH2CH2C(O)-；其中q为1-40的整数。


5.权利要求3的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含至少一个氨基酸。


6.权利要求3的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含至少一个选自以下的氨基酸：3-氨基丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸和精氨酸。


7.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含可释放接头。


8.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含二硫化物部分。


9.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含肼部分。


10.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头包含下式的接头部分：






其中
每个R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10；
每个X独立地为C1-C6烷基或C6-C10芳基-(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基和C6-C10芳基-(C1-C6烷基)中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR9、-OC(O)R9、-OC(O)NR9R10、-OS(O)R9、-OS(O)2R9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-OS(O)NR9R10、-OS(O)2NR9R10、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-NR9C(O)NR11R12、-NR9S(O)R10、-NR9S(O)2R10、-NR9S(O)NR11R12、-NR9S(O)2NR11R12、-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10；
每个R9、R10、R11和R12独立地选自H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；和
每个*表示与所述缀合物其余部分的共价键。


11.权利要求3的缀合物或其药学上可接受的盐，其包含下式：



其中*表示与所述缀合物其余部分的连接点。


12.权利要求3的缀合物或其药学上可接受的盐，其包含下式：



其中*表示与所述缀合物其余部分的共价键。


13.权利要求3的缀合物或其药学上可接受的盐，其包含下式：



其中*表示与所述缀合物其余部分的共价键。


14.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其包含具有氨基酸序列3-氨基丙氨酸-Asp-Cys的接头部分。


15.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其包含具有氨基酸序列Asp-Arg-Asp-3-氨基丙氨酸-Asp-Cys的接头部分。


16.权利要求4的缀合物或其药学上可接受的盐，其中q为2。


17.权利要求4的缀合物或其药学上可接受的盐，其中q为4。


18.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中A为显像剂。


19.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中A为荧光染料。


20.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中A为下式的荧光素染料：



其中*表示与所述缀合物其余部分的共价键。


21.选自以下的权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐：



和。


22.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中A为放射性显像剂。


23.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中A包含与螯合基团配位的金属的放射性同位素。


24.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其包含选自111In、99mTc、64Cu、67Cu、67Ga和68Ga的放射性金属。


25.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其包含放射性金属64Cu。


26.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其包含选自以下基团的螯合基团：DOTA、NOTA、TETA、DOTAGA、NODAGA、DTPA、PCTA和NETA。


27.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其包含为NODAGA基团的螯合基团。


28.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其包含下式的螯合基团：



其中*表示与所述缀合物其余部分的共价键。


29.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其包含下式：

。


30.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中A为治疗剂。


31.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述治疗剂为微管溶素。


32.选自以下的权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐：



或

。


33.权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述治疗剂为美登素。


34.具有下式的权利要求1的缀合物或其药学上可接受的盐：

。


35.一种在受试者中对细...

【专利技术属性】
技术研发人员：PS罗，I马克斯，S加迪恩，SA库拉拉特涅，
申请(专利权)人：普渡研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US