一种铁–铱异核金属配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种铁–铱异核金属配合物及其制备方法和应用。其结构式如式（I）所示，R为氢、烷基和芳基。通过测试目标配合物对人类肺泡基底上皮癌细胞（A549）和子宫颈癌细胞（Hela）生长的抑制率实验，并与二茂铁联吡啶衍生物、金属铱二聚体，基础金属铱联吡啶配合物及顺铂对比，目标配合物均具有良好的抗癌活性，特别是顺式构型的配合物，证实了二茂铁与金属铱配合物的协同抗癌效果。取代基R由甲基→苯基，配合物的活性提升，证实了提高配体的供电子能力对提升目标配合物抗癌活性的协同作用。目标配合物可以在细胞内的溶酶体内积累，并导致溶酶体损伤，从而导致癌细胞凋亡。

An iron iridium heteronuclear metal complex and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种铁–铱异核金属配合物及其制备方法和应用
：本专利技术涉及异核金属配合物，具体为一种铁–铱异核金属配合物及其制备方法和应用，属于化学制药领域。
技术介绍
：二茂铁在癌症治疗学中是一个活跃的研究领域，体内实验更是显示出良好的肿瘤细胞生长抑制率，显示出其在抗癌领域的良好应用前景。然而，相比较于其它有机金属抗癌药物，二茂铁类衍生物仍表现出活性偏低、靶向性差、副作用大等缺点（NewJ.Chem.2011,35,1973–1985）。研究发现，将二茂铁衍生化，与其它金属（包括钌、钯、铂等）组合成异核金属抗癌体系，其性能将得到进一步提升（Anti-CancerAgentsMed.Chem.2007,7,484–491；Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,866–869）。有机金属铱配合物具有独特的抗肿瘤机制，包括诱导活性氧的积累和抑制各种蛋白，现已成为铂类金属抗癌药物的有效替代品（Chem.Commun.2012,48,1863–1865；Eur.J.Med.Chem.2017,138,72–82）。有机金属铱配合物良好的结构调控性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二茂铁联吡啶衍生物，其特征在于，其结构如式（II）所示，L1或L2：/n

【技术特征摘要】
1.一种二茂铁联吡啶衍生物，其特征在于，其结构如式（II）所示，L1或L2：

；
通过反式构型双键相连时，具体结构式如式（L1）所示；通过顺式构型双键相连时，具体结构式如式（L2）所示。


2.一种有机金属铱配合物，其特征在于，该化合物是由权利要求1所述的二茂铁联吡啶衍生物与金属铱配位，其结构式如式（I）所示：

；
式（I）中，R选自甲基或苯基。


3.根据权利要求2所述铁–铱金属配合物，其特征在于，所述式（I）中，R为甲基，反式构型双键相连时，具体结构式如式（1）所示；R为甲基，顺式构型双键相连时，具体结构式如式（2）所示；R为苯基，反式构型双键相连时，具体结构式如式（3）所示；R为苯基，顺式构型双键相连时，具体结构式如式（4）所示；

。


4.一种权利要求2-3之一所述的铁–铱金属配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式Ⅳ所示的4-甲酰基-4'-甲基-2,2'-联吡啶与式Ⅴ所示的二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐通过维蒂希反应得到式II所示的二茂铁联吡啶化合物，进而与式III所示基础金属铱二聚体反应得到式I所示目标配合物，具体反应路线如下：

。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物为式（1）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1.0g水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，各罐分别加入1.5mL1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯，40mL甲醇，超声溶解，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数首先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min，用微波消解仪反应，产物过滤，除去未反应的三氯化铱，旋干，罐中加入二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯，得到橘黄色的金属铱二聚体（III，R=甲基）原料；
（2）N2保护下，在100mL希莱克瓶中加入0.98g二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐Ⅴ，冰水浴降温至0℃时滴加30mL干燥的叔丁醇钾（0.68g）的四氢呋喃作为溶剂，搅拌1h后逐滴滴加10mL4-甲酰基-4'-甲基-2,2'-联吡啶（Ⅳ，0.30g）的四氢呋喃溶液，升至室温搅拌反应；TLC，硅胶GF254板，展开剂为石油醚/乙酸乙酯=15:1，监测反应完成后滴加50mL水猝灭反应，1.0molL-1稀盐酸调节体系的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分液，合并有机层，水洗后加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂得含有顺反异构体的黄色固体粗产品，柱层析色谱，硅胶柱，淋洗液为石油醚：乙酸乙酯=30:1，分离得到橙红色固体L1；
（3）将50.0mg铱二聚体（III，R=甲基），47.8mg二茂铁联吡啶配体L1置于100mL希莱克瓶中，抽真空通氮气，注入40mL甲醇作为溶剂，室温下搅拌24h，随后加入81.9mg六氟磷酸铵，277K下搅拌6h，过滤，减压蒸馏除去溶剂，用少量二氯甲烷溶解，加入正己烷扩散得橙红色晶体目标产物（1）。


6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物为式（2）时，通过以下方法制备而成：
（1）称取1.0g水合三氯化铱4份，分别加入4个微波消解仪内罐中，各罐分别加入1.5mL1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯，40mL甲醇，超声溶解，通氮气，盖好罐盖，组装主罐与标准罐，设置微波消解仪参数，首先升温到393K，反应20min，然后继续升温至423K后继续反应20min，爬坡时间为5min,，用微波消解仪反应，产物过滤，除去未反应的三氯化铱，旋干，罐中加入二氯甲烷溶解，加乙醚扩散提纯，得到橘黄色的金属铱二聚体（III，R=甲基）原料；
（2）N2保护下，在100mL希莱克瓶中加入0.98g二茂铁甲基三苯基膦氢溴酸盐Ⅴ，冰水浴降温至0℃时滴加30mL干燥的叔丁醇钾（0.68g）的四氢呋喃作为溶剂，搅拌1h后逐滴滴加10mL4-甲酰基-4'-甲基-2,2'-联吡啶（Ⅳ，0.30g）的四氢呋喃溶液，升至室温搅拌反应；TLC，硅胶GF254板，展开剂为石油醚/乙酸乙酯=15:1，监测反应完成后滴加50mL水猝灭反应，1.0molL-1稀盐酸调节体系的pH至中性，乙酸乙酯萃取，分...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘西成，刘哲，邵明晓，岳远宁，宋文达，
申请(专利权)人：曲阜师范大学，
类型：发明
国别省市：山东;37