烟碱盐及其制备和使用方法技术

本发明专利技术提供了包括烟碱盐的组合物、其溶液、制造方法和使用方法。某些实施方式提供所述组合物的输送，包括通过：透皮、口服、鼻和吸入方式。某些实施方式提供烟碱盐及其溶液，适合于或包装在以下装置中或与之一起，所述装置包括：口服锭剂、口香糖、透皮贴剂、鼻内喷雾剂和鼻内吸入剂、e‑液体和e‑香烟或雾化装置。

Nicotine salt and its preparation and use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烟碱盐及其制备和使用方法
本领域一般涉及包含烟碱盐的组合物及其制备和使用方法。具体地，本文公开的化合物包含与酸复合以形成烟碱盐的烟碱分子。
技术介绍
来自使用燃烧型烟草产品(例如香烟)的体验受到一些烟草使用者优选，因为他们描述在他们呼吸道中“击喉感”感受(sensation)的认识(perception)。这种体验与吸烟者的愉悦相关。在使用纯化的游离碱烟碱的e-香烟中，不会出现这种“击喉感”体验。烟草香烟使使用者暴露至有害或潜在有害成分(HPHC)，也称为霍夫曼分析物(HoffmanAnalytes)。这些化合物给使用者带来诸如癌症、肺气肿和/或心血管疾病等疾病的暴露风险。与可燃烟草香烟相比，加热从烟草中纯化的含稀释烟碱的溶液(e-液体)的溶液的电子香烟(e-香烟)可以降低e-香烟使用者对HPHC的暴露风险，这是因为e-液体被蒸发而不被燃烧，燃烧产生更多的HPHC。通常通过在烟叶浆液中加入一种碱以将其皂化并将其在液-液提取系统中分配而从烟草中提取粗烟碱。可以通过柱色谱法或蒸馏法进一步纯化粗烟碱，得到高纯度的游离碱烟碱，其pH值约为8至11。在e-香烟中通常使用稀释游离碱烟碱。
技术实现思路
本专利技术的某些实施方式提供了包括烟碱盐的组合物、其溶液、制造方法和使用方法。某些实施方式提供所述组合物的输送，包括：透皮、口服、经鼻和吸入方式。某些实施方式提供了烟碱盐及其溶液，适用于或包装在以下装置中或与之一起包装，所述装置包括：口服锭剂、口香糖、透皮贴剂、鼻内喷雾剂和鼻内吸入器、电子液体和e-香烟或雾化装置。附图说明图1是烟碱分子的图，其图示为双质子碱，其pKa为3.12(吡啶环)和8.02(吡咯烷环)。图2是显示烟碱与盐酸的滴定曲线的图标。图2的下图是在对应于酸、中性和碱条件的pH下以及对应图表中位置的这些下的烟碱分子的图示。图3是桥连烟碱盐复合物的图。显示了烟碱分子具有苹果酸盐桥，其包括结合到吡啶氮和吡咯烷氮的氢。图4A显示了烟碱乙酰丙酸盐复合物。图4B图解了多相盐混合物(烟碱N-苯甲酸盐-N’-苹果酸盐)。图4C显示了新的均相盐。具体实施方式本专利技术的某些实施方式提供了烟碱盐复合物的组合物和包含所述复合物的溶液。实施方式包括具有与一种或多种有机酸或其共轭碱缔合的烟碱分子的烟碱盐复合物，所述烟碱分子是其各自有机酸的去质子化形式，所述有机酸的共轭碱也称为有机酸的弱碱形式。在某些实施方式中，有机酸通过氢键与烟碱键合，但本专利技术不受机理限制。在某些实施方式中，由于N-甲基吡咯烷基氮较高的碱度(较大的pKa或解离常数)，第一或优先键合发生在N-甲基吡咯烷基氮上。在某些实施方式中，烟碱的N-甲基吡咯烷基氮的解离常数(pKa)值为约8；因此，当烟碱分子(或其中的溶液)的pH值为约8时，则其百分之五十在N-甲基吡咯烷基氮上质子化，而百分之五十不质子化。在某些实施方式中，当烟碱的pH为约pH7时，则约百分之九十在N-甲基吡咯烷基氮上质子化，而百分之十不质子化；并且因此，当烟碱分子的pH值为约pH6时，则约百分之九十九在N-甲基吡咯烷基氮上质子化，而百分之一不质子化。本文某些实施方式提供了烟碱盐复合物，其中烟碱分子的两个氮中心(在它们各自的吡咯烷和吡啶环中)与不同的有机酸(或其共轭碱)缔合或共轭。本文实施方式将具有不同有机酸成分的烟碱分子称为“高阶”烟碱盐复合物或“多相烟碱盐复合物”。在某些实施方式中，多于两种有机酸与烟碱分子配对，提供了多种多相烟碱盐复合物的实施方式，因为通过增加有机酸分子的数量允许不同的有机酸与不同的烟碱分子缔合。本文各种实施方式提供了多相烟碱盐复合物，其包括两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十二种、十五种或二十种或更多种有机酸。本专利技术的某些实施方式提供了多相烟碱盐复合物，其包含烟碱分子，该烟碱分子具有与N-甲基吡咯烷的氮缔合的第一有机酸和与吡啶环的氮缔合的第二有机酸，其中第一和第二有机酸是不同的(即不相同)。某些实施方式提供了溶液，包含：一种或多种多相烟碱盐复合物。在某些实施方式中，提供了溶液，其包含：两种以上有机酸和烟碱，其中各种烟碱分子包括两种不同的有机酸，并且在溶液中存在或任选地可以存在多种烟碱盐复合物。在某些实施方式中，直链(非支链)中具有少于6个碳的有机酸(即己酸酯(caproate)/己酸盐(hexanoate))可形成1：1的单复合物或1：2的高阶盐复合物。某些示例性实施方式包括：烟碱二柠檬酸盐、烟碱二苯甲酸盐、烟碱二酒石酸盐和烟碱二草酸盐。在某些实施方式中，支链分子具有用于多相烟碱盐复合物的结合位点的分离，从而允许以1：2的形成(烟碱：有机酸，摩尔比)，例如烟碱二柠檬酸盐。在某些实施方式中，位阻限制了能够与烟碱结合形成多相复合物的有机酸的范围。例如，在某些实施方式中，第一有机酸与吡咯烷氮中心键合且位阻限制了能够与吡啶氮中心键合的有机酸的类型。在某些实施方式中，位阻随着第一有机酸的尺寸的增加、第一有机酸的电负性的增加或两者而增加。某些实施方式提供了鉴于烟碱具有与吡咯烷氮中心键合的第一有机酸，选择第二有机酸以与吡啶氮中心键合的方法，该方法包括：鉴定尺寸小于第一有机酸、具有较小电负性或两者的有机酸。在多相烟碱盐的优选实施方式中，考虑到选择了A列中所示的第一有机酸，在表1的B列中列出了例如适合作为第二有机酸的有机酸。表1:优选的第二有机酸(在B列中)与在A列中选择的第一有机酸配对用于与烟碱反应或形成多相烟碱盐复合物的实施方式。在某些实施方式中，芳香族或支链可具有在空间上阻碍第二种有机酸与烟碱的吡啶氮中心键合的作用。在表1中示出合适的有机酸对的实例。在某些实施方式中，利用特定方法选择结合“对”形成多相烟碱盐复合物。例如，在某些实施方式中，如果一种或多种有机酸分子不具有相互排斥成为不利构型的竞争性官能团，则不会形成高阶盐。在某些实施方式中，选择含有彼此排斥的官能团的有机酸(如，相反有机酸的(+/-)官能团对)。在某些实施方式中，如果两个结合对都通过它们的官能团、碳的总数和排列以及电环境(导致电子密度分布的σ对π键)在空间上相容，则会形成高阶盐。具体化的多相烟碱盐复合物包括：烟碱N-苹果酸盐-N’-苯甲酸盐(图4B)。不太可能形成被官能团位阻所阻碍的高阶盐的实例是烟碱N-三甲酸盐-N’-柠檬酸盐。在某些实施方式中，除了通过离子力或氢键与烟碱结合的羧酸盐以外，在其官能团内具有自由电子密度的化合物将产生一种在“击喉感(throathit)”方面更强的盐。在某些实施方式中，体验特征在于“刺疼感(bite)”。在某些实施方式中，提供了从“刺疼感”到“顺滑感(smooth)”的范围，以及在其之间的范围内的点、值、标记、标志等的体验。某些实施方式提供了以如下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种溶液，其包含：一种或多种多相烟碱盐复合物，其中所述复合物包含至少一种烟碱分子，所述烟碱分子具有与吡咯烷环的氮结合的第一有机酸和与吡啶环的氮结合的第二有机酸。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170626 US 62/524,8921.一种溶液，其包含：一种或多种多相烟碱盐复合物，其中所述复合物包含至少一种烟碱分子，所述烟碱分子具有与吡咯烷环的氮结合的第一有机酸和与吡啶环的氮结合的第二有机酸。


2.根据权利要求1所述的溶液，其中所述第一有机酸和第二有机酸选自：2-羟基异己酸、3-羟基戊二酸、4-羟基苯甲酸、乙酸、乙酰乙酸、乙酰基水杨酸、己二酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、顺式-乌头酸、柠檬酸、半胱氨酸、甲酸、富马酸、鞣酸、葡萄糖酸、谷氨酸、戊二酸、甘氨酸、乙醇酸、己酸、组氨酸、异己酸、异柠檬酸、异亮氨酸、异戊酸、乳酸、亮氨酸、乙酰丙酸、赖氨酸、苹果酸、丙二酸、甲硫氨酸、烟酸、草酸、苯基丙氨酸、邻苯二甲酸、脯氨酸、丙炔酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、丝氨酸、琥珀酸、酒石酸、苏氨酸、反式-乌头酸、苯三酸、色氨酸、酪氨酸、戊酸、缬氨酸、和香草酸。


3.根据权利要求1所述的溶液，其包括形成多相烟碱盐复合物的三种或更多种有机酸。


4.根据权利要求1所述的溶液，其包括形成多相烟碱盐复合物的四种或更多种有机酸。


5.根据权利要求1所述的溶液，其具有3.0至8.0的pH。


6.根据权利要求1所述的溶液，其具有5.0至7.0的pH。


7.根据权利要求1所述的溶液，其具有5.0至6.5的pH。


8.根据权利要求1所述的溶液，其中所述溶液含有化合物烟碱，和所述烟碱浓度为50mg/ml至750mg/ml。


9.根据权利要求1所述的溶液，其中所述溶液含有化合物烟碱，和所述烟碱浓度为100mg/ml至750mg/ml。


10.根据权利要求1所述的溶液，其中所述第一有机酸选自单羧酸有机酸、二羧酸有机酸、三羧酸有机酸和芳香族有机酸。


11.根据权利要求1所述的溶液，其中第一有机酸和第二有机酸分别选自在本权利要求中复制的表1中A列和B列。


12.根据权利要求1所述的溶液，进一步包括选择用于使用基本上选自如下装置的输送模式进行顺滑雾化体验的一种或多种烟碱盐：透皮装置、口服输送装置、鼻内输送装置和呼吸输送装置。


13.根据权利要求1所述的溶液，进一步包括选择用于刺疼体验并包装用于基本上选自如下的输送模式的一种或多种烟碱盐：口服输送装置和呼吸输送装置。


14.根据权利要求1所述的溶液，进一步包括选择用于透皮、口服、鼻或呼吸输送的包装。


15.一种溶液，其包含：烟碱盐复合物，所述烟碱复合物包括选自如下的有机酸的共轭碱：2-羟基异己酸、3-羟基戊二酸、4-羟基苯甲酸、乙酸、乙酰乙酸、乙酰基水杨酸、己二酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、顺式-乌头酸、柠檬酸、半胱氨酸、甲酸、富马酸、鞣酸、葡萄糖酸、谷氨酸、戊二酸、甘氨酸、乙醇酸、己酸、组氨酸、异己酸、异柠檬酸、异亮氨酸、异戊酸、乳酸、亮氨酸、乙酰丙酸、赖氨酸、苹果酸、丙二酸、甲硫氨酸、烟酸、草酸、苯基丙氨酸、邻苯二甲酸、脯氨酸、丙炔酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、丝氨酸、琥珀酸、酒石酸、苏氨酸、反式-乌头酸、苯三酸、色氨酸、酪氨酸、戊酸、缬氨酸、和香草酸。


16.根据权利要求15所述的溶液，其具有范围在3.0至8.0的pH。


17.一种溶液，其包含选择如下的烟碱盐复合物：烟碱戊二酸盐、烟碱3-羟基戊二酸盐、烟碱亮氨酸盐、烟碱缬氨酸盐、烟碱异亮氨酸盐、烟碱丙氨酸盐、烟碱精氨酸盐、烟碱赖氨酸盐、烟碱谷氨酸盐、烟碱天冬氨酸盐、烟碱脯氨酸盐、烟碱半胱氨酸盐、烟碱苏氨酸盐、烟碱甲硫氨酸盐、烟碱组氨酸盐、烟碱苯丙氨酸盐、烟碱酪氨酸盐、烟碱色氨酸盐、烟碱天冬酰胺、烟碱甘氨酸盐、和烟碱丝氨酸盐。


18.根据权利要求17所述的溶液，其具有3.0至8.0的pH。

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【专利技术属性】
技术研发人员：J·鲁本斯坦，
申请(专利权)人：纳德尼古丁公司，
类型：发明
国别省市：美国;US