【技术实现步骤摘要】
基于代谢分析及酶调控的微生物生长状态估计方法
本专利技术属于工业微生物制造过程监测技术及应用领域，涉及一种将代谢分析、酶调控与先进测量方式相结合的微生物生长过程状态估计方法，用于实现反映微生物生长状态的发酵过程产物浓度、底物浓度和生物量的估计。
技术介绍
利用微生物细胞的繁殖和生长进行工业发酵生产，有着广泛的应用前景。在发酵过程中，很多生产状态参数不能直接测量，例如产物和底物浓度、生物量浓度等，尤其是无法观测到细胞内的代谢活动，这在很大程度上影响产品质量控制以及节能降耗，更难以实现自动化及智能化生产。一般通过建立微生物发酵过程的宏观经验动力学数学模型，反映产物和底物浓度、生物量浓度的变化规律：其中xs是底物浓度向量，c是生物量浓度，xP是胞内代谢产物浓度，μ是比生长速率，π是比生成速率，Yc、Yp、m为动力学模型参数。在模型(1)-(3)基础上，借助一些可检测可获得的过程变量，应用状态估计或滤波理论，可以估计出产物和底物浓度、生物量浓度等，诸如采用卡尔曼滤波、粒子滤波等方法，实...
【技术保护点】
1.基于代谢分析及酶调控的微生物生长状态估计方法，其特征在于，步骤包括：/n第一步：建立发酵菌体细胞内外代谢物的通量平衡方程：/n在如下的一般宏观经验动力学数学模型基础上：/n
【技术特征摘要】
1.基于代谢分析及酶调控的微生物生长状态估计方法，其特征在于，步骤包括：
第一步：建立发酵菌体细胞内外代谢物的通量平衡方程：
在如下的一般宏观经验动力学数学模型基础上：
其中xs是底物浓度向量，c是生物量浓度，xP是胞内代谢产物浓度，μ是比生长速率，π是比生成速率，Yc、Yp、m为动力学模型参数；
考虑细胞内外代谢物的通量平衡，在式(1)和(3)中引入胞外代谢物的化学计量学矩阵Sx和胞内产物的化学计量矩阵Sp，得到：
式中r是反应速率；
第二步：在发酵代谢网络基础上选取关键代谢途径：
根据需要的优化目标，通过代谢途径分析并结合实验数据，选择条关键代谢途径，并将反应速率r分解到条代谢途径：
其中矩阵Z的每一列表示一条代谢途径，是条代谢途径的反应速率向量；
第三步：在反应速率中引入酶调控变量：
考虑催化酶的活性调控和合成调控作用，对条代谢途径，分别引入活性调控向量和合成调控向量
式中b是生物质的催化活性分数，diag(·)代表对角矩阵，是未考虑酶调控的速率向量；u和v以碳源吸收单位向量Lc为基础进行选取，u＝γdiag(Lc)和v＝δdiag(Lc)，其中γ,δ>0为标称化系数；
第四步：获得发酵过程状态方程：
根据上述式(4)-(7)和式(2)，设定x为发酵过程状态向量x＝[xsxpc]T，反映发酵过程底物浓度、胞内代谢产物浓度、总生物量浓度变化的状态方程表示如下：
第五步：构建发酵过程测量方程：
方案一是采用直接测量，建立近红外光谱数据X与发酵过程状态向量x之间的定量模型；利用近红外光谱构建测量方程，具体过程为：
步骤1：光谱预处理和波长选择；
步骤2：光谱数据X与浓度状态x之间定量模型的建立；
步骤3：构成如下输出y＝h(x)的测量方程：
y＝h(x)＝H[xsxpc]T(9)
其中H为构造的测量矩阵，对应于x中的各分量xs,xp,c，一般检测一个浓度即可；
方案二是采用间接测量，考虑到培养液中菌体的生长情况和生物量浓度成正比，利用培养液的吸光度测量y来构建测量方程：
y＝h(x)＝kpxpc+kr(c-xp)(10)
其中kp、kr为测量方程参数；
第六步：基于状态和测量方程的发酵状态递推估计：
在状态方程(8)和测量方程(9)或(10)的基础上，针对非线性系统、以及系统和测量噪声ω,v是非高斯的情形，直接采用贝叶斯估计，在tk时刻有：
xk＝f(xk-1)+ωk(11)
yk＝h(xk)+vk(12)
然后利用先验概率与当前的测量值来获取发酵过程状态的后验概率分布，得到状态估计值，具体包括预测步：
p(xk|Yk-1)＝∫p(xk|xk-1)p(xk-1|Yk-1)dxk-1(13)
和更新步：
式中Yk＝[yk,…,yk-N-1,]是测量值序列，N为正整数；
第七步：状态方程和测量方程线性化：
对非线性系统进行线性化处理，考虑时刻tk下的状态k是正整数，对上述状态方程进行线性化，其中为线性化操作点，Δxk是状态增量，通过一阶泰勒展开，取一次近似：
式中状态转移矩阵为：
同理对测量方程(10)线性化：<...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞，潘妍如，栾小丽，赵顺毅，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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