肿瘤来源IgG在甲状旁腺癌诊断和预后中的用途制造技术

本申请涉及肿瘤来源IgG在甲状旁腺癌诊断和预后中的用途。本申请公开了一种特异性识别人肿瘤来源免疫球蛋白G(CIgG)或其表位的单克隆抗体的应用，其利用免疫组化或免疫荧光技术，通过抗体染色病理评分来确定甲状旁腺癌的患者诊断和预后、以及用于制备一种用于甲状旁腺癌诊断和预后的试剂盒。本申请的技术方案可为甲状旁腺癌的诊断和预后判断提供参考指标以协助指导临床诊治。

The application of tumor derived IgG in the diagnosis and prognosis of parathyroid carcinoma

【技术实现步骤摘要】
肿瘤来源IgG在甲状旁腺癌诊断和预后中的用途
本申请涉及医学领域。具体而言，涉及临床诊断和预后领域。本申请涉及肿瘤来源IgG作为甲状旁腺癌诊断和预后标志物的用途。
技术介绍
甲状旁腺癌是一种罕见内分泌恶性肿瘤。甲状旁腺癌是原发性甲状旁腺功能亢进症的病因之一，在西方国家约占1％，在中国约占5％。相比于甲状旁腺良性疾病(如甲状旁腺腺瘤或增生)，甲状旁腺癌由于其恶性生物学行为及严重的临床症状，导致预后较差。据文献报到，甲状旁腺癌的5年及10年生存率分别为82.3％和66％。早期的精确诊断是改善甲状旁腺癌预后的关键。然而甲状旁腺癌与甲状旁腺良性疾病在临床表现及病理学特征上常常难以区分。因此，寻找有效的鉴别诊断标志物对于甲状旁腺癌的诊治至关重要。2017年国际癌症研究机构(IARC)出版的第4版《WHO内分泌肿瘤分类》中，甲状旁腺肿瘤从甲状腺肿瘤中分出来而独立成章。甲状旁腺癌的诊断基于组织学、生物学和放射学的结合，应观察到包膜侵犯和/或血管侵犯、神经周围间隙浸润、肿瘤穿破包膜进入周围组织和/或转移。转移曾经被认为是恶性的唯一标准，但多达90％的癌可见宽的纤维结缔组织从肿瘤向包膜周围扩展，看到明确的血管侵犯则诊断恶性较大，血管侵犯应在肿瘤包膜或周围软组织，而不是在肿瘤的内部，至少部分肿瘤细胞黏附于血管壁，伴或不伴血管内皮细胞的纤维素。另外，Ki-67阳性指数有助于鉴别诊断，一般腺瘤的Ki-67阳性指数低<4％；若Ki-67阳性指数>5％时，则应考虑恶性。80％的癌出现核分裂象，尽管腺瘤也可出现，但病理性核分裂象常提示为恶性。血钙水平也是鉴别点之一，腺瘤的血钙水平一般<30mmol/L，而甲状旁腺癌的血钙水平往往>35mmol/L(方三高等人，《2017WHO甲状旁腺肿瘤新分类介绍》，中华病理学杂志2012Vol：47，p971-974)。甲状旁腺癌TNM分期可见于2017AJCC第八版，其中：T原发肿瘤TX原发肿瘤无法评估；T0无原发肿瘤证据；Tis非典型甲状旁腺肿瘤(不能明确恶性潜能的肿瘤)；T1肿瘤局限于甲状旁腺，浸润仅限于软组织T2肿瘤直接侵犯甲状腺；T3肿瘤直接侵犯喉返神经、食管、气管、骨骼肌、淋巴结、胸腺；T4肿瘤直接侵犯主要血管或脊椎；N区域淋巴结NX区域淋巴结无法评估；N0无区域淋巴结转移证据；N1区域淋巴结转移；N1aⅥ区或上纵膈淋巴结(Ⅶ区)转移；N1b单侧、双侧或对侧Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区或咽后壁淋巴结转移；M远处转移M0无远处转移；M1有远处转移。免疫球蛋白(Ig)是一类经典的免疫分子，在体液免疫中发挥重要作用。经典免疫学理论认为Ig仅能由B淋巴细胞产生。自1996年以来，邱晓彦等多个课题组的一系列研究表明Ig可由非B细胞产生，尤其是在多种肿瘤细胞中存在高水平的表达。由此，将肿瘤细胞产生的Ig定义为肿瘤来源Ig(称为CIgG，Cancer-IgG)。进一步的研究发现，通过特异性识别CIgG的抗体可以在肿瘤细胞或组织中检测到CIgG的特异性表达，应用Ig特异性的反义寡核苷酸以及抗Ig抗体都可抑制肿瘤细胞生长、诱导其凋亡，说明肿瘤来源Ig可能对恶性肿瘤的发生发展起到重要作用。中国专利公开108610414A和105467121A中，利用CIgG抗体(RP215株)检测CIgG的表达水平，发现可用于肺癌、肾癌患者的预后判断。然而，目前识别CIgG的抗体在甲状旁腺肿瘤患者的诊断与预后判断中的应用尚无报道。
技术实现思路
根据本申请的一些实施方案，提供了CIgG作为甲状旁腺癌预后标记物的用途。根据本申请的另一些实施方案，提供了CIgG作为甲状旁腺癌诊断标记物的用途。根据本申请的又一些实施方案，提供了CIgG作为标记物用以区分甲状旁腺癌和甲状旁腺良性疾病(甲状旁腺腺瘤或增生)的用途。根据本申请的一些实施方案，提供了CIgG的定量试剂在制备医疗装置中的用途。在一些实施方案中，根据本申请的医疗装置用于甲状旁腺癌的预后。在另一些实施方案中，根据本申请的医疗装置用于甲状旁腺癌的诊断。在一些实施方案中，CIgG的定量试剂识别并结合人CIgG。因此，CIgG的定量试剂能够确定CIgG在样本中的含量(浓度)或表达水平。所述样本源自受试者。在一些实施方案中，CIgG的定量试剂是CIgG重链或CIgG轻链的定量试剂。在一些实施方案中，所述CIgG的定量试剂是CIgG重链恒定区的定量试剂。在一些实施方案中，所述CIgG的定量试剂是CIgG轻链恒定区的定量试剂。在一些实施方案中，CIgG的定量试剂识别并结合选自以下CIgG表位中的一个或组合：VL、CL、VH、CH1、CH2、CH3、FR框架区。在具体的实施方案中，CIgG的定量试剂识别并结合CL。在具体的实施方案中，CIgG的定量试剂识别并结合CH1。在一些实施方案中，定量试剂确定CIgG的蛋白表达水平。在一些实施方案中，所述定量试剂选自：抗体或其抗原结合片段、质谱鉴定试剂。在一些实施方案中，根据本申请的医疗装置体现为以下形式：诊断剂、试剂盒、芯片、试纸、微孔板(例如48、96孔)、磁颗粒、胶乳颗粒。在具体的实施方案中，将CIgG的定量试剂(例如CIgG单抗)配制在试剂盒中。在另一具体的实施方案中，将CIgG的定量试剂(例如CIgG单抗)包被在96孔板中。在另一具体的实施方案中，将CIgG的定量试剂(例如CIgG单抗)包被在微粒(例如胶乳颗粒或磁珠)上。在一些实施方案中，预后是指选自以下的一种或组合：预后受试者的结局、预后受试者的治疗效果、预后受试者的生存。在一些实施方案中，CIgG的表达水平高，指示受试者具有更差的预后，例如更短的生存。在一些具体的实施方案中，CIgG的表达水平高是指：免疫组化或免疫荧光染色强度高(例如但不限于采用H评分系统)、染色呈阳性的细胞比例高、CIgG在样本中的定量水平高、或其组合。在另一些实施方案中，相较于良性疾病(腺瘤或增生)中的表达水平，受试者中CIgG的表达水平更高，指示该受试者患有甲状旁腺癌。在一些具体的实施方案中，CIgG的表达水平高是指：免疫组化或免疫荧光染色强度高(例如但不限于采用H评分系统)、染色呈阳性的细胞比例高、CIgG在样本中的定量水平高、或其组合。在一些具体的实施方案中，生存包括但不限于总体生存、无病生存、一年生存、两年生存、五年生存、十年生存。在一些具体的实施方案中，本申请的技术方案尤其适用于经治疗的甲状旁腺癌患者。在一些具体的实施方案中，本申请的技术方案适用于经外科切除术治疗的甲状旁腺癌患者。在一些实施方案中，可以采用任何和CIgG结合的化合物作为定量试剂、或者能够确定CIgG水平的试剂(如MS质谱鉴定CIgG的多肽片段序列)。在一些具体的实施方案中，CIgG的定量试剂是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.CIgG的定量试剂在制备医疗装置中的用途，其中：/n所述医疗装置用于甲状旁腺癌受试者的预后；/n所述CIgG的定量试剂能够确定CIgG的含量或CIgG的表达水平；/n所述CIgG的定量试剂选自：抗体或其抗原结合片段、质谱鉴定试剂；其中所述抗体或其抗原结合片段识别并结合CIgG或其表位；/n优选，所述CIgG的定量试剂是CIgG重链的定量试剂或CIgG轻链的定量试剂；/n更优选，所述CIgG的定量试剂是CIgG重链恒定区的定量试剂或CIgG轻链恒定区的定量试剂；/n最优选，所述CIgG的定量试剂是选自以下CIgG表位的定量试剂：VL、CL、VH、CH1、CH2、CH3、FR或其组合；/n所述定量是指在蛋白水平的定量；/n所述蛋白水平是在选自以下样本中的蛋白水平：全血、血浆、血清、囊液、唾液、脑脊液、腹水、组织活检、消化道液体、尿液、排泄物、肿瘤组织；/n优选，所述医疗装置选自以下的一种或组合：诊断剂、试剂盒、芯片、试纸、孔板、胶乳颗粒、磁珠。/n

【技术特征摘要】
1.CIgG的定量试剂在制备医疗装置中的用途，其中：
所述医疗装置用于甲状旁腺癌受试者的预后；
所述CIgG的定量试剂能够确定CIgG的含量或CIgG的表达水平；
所述CIgG的定量试剂选自：抗体或其抗原结合片段、质谱鉴定试剂；其中所述抗体或其抗原结合片段识别并结合CIgG或其表位；
优选，所述CIgG的定量试剂是CIgG重链的定量试剂或CIgG轻链的定量试剂；
更优选，所述CIgG的定量试剂是CIgG重链恒定区的定量试剂或CIgG轻链恒定区的定量试剂；
最优选，所述CIgG的定量试剂是选自以下CIgG表位的定量试剂：VL、CL、VH、CH1、CH2、CH3、FR或其组合；
所述定量是指在蛋白水平的定量；
所述蛋白水平是在选自以下样本中的蛋白水平：全血、血浆、血清、囊液、唾液、脑脊液、腹水、组织活检、消化道液体、尿液、排泄物、肿瘤组织；
优选，所述医疗装置选自以下的一种或组合：诊断剂、试剂盒、芯片、试纸、孔板、胶乳颗粒、磁珠。


2.根据权利要求1所述的用途，所述预后是指选自以下的一种或组合：预后受试者的临床结局、预后受试者的治疗效果、预后受试者的生存；
优选，受试者中CIgG的表达水平高，指示该受试者具有更差的预后。


3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述受试者是经治疗的甲状旁腺癌患者；优选，所述治疗是外科切除术。


4.根据权利要求2所述的用途，其中所述生存选自：总体生存、无病生存、一年生存、两年生存、五年生存、十年生存。


5.根据权利要求1所述的用途，其中：
所述抗体是多克隆抗体或单克隆抗体；
所述抗体源自：鼠、兔、马、禽、羊、骆驼科、犬、牛、灵长类、重组抗体、嵌合抗体；
所述抗原结合片段选自：F...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔铭，廖泉，邱晓彦，胡亚，张生华，赵玉沛，
申请(专利权)人：中国医学科学院北京协和医院，北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11