一种血管和肿瘤增强大分子磁共振对比剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种血管和肿瘤增强大分子磁共振对比剂及其制备方法和用途。具体公开了一种聚合物，所述聚合物的结构如式I所示。本发明专利技术进一步以式I所示聚合物为原料，制得了式III所示的含钆共聚物MpH‑DOTA‑Gd。该含钆共聚物MpH‑DOTA‑Gd弛豫率为10.9mM

A kind of contrast agent for enhanced MR of blood vessel and tumor and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种血管和肿瘤增强大分子磁共振对比剂及其制备方法和用途
本专利技术属于磁共振对比剂领域，具体涉及一种血管和肿瘤增强大分子磁共振对比剂及其制备方法和用途。
技术介绍
现代医学的发展与影像医学的进步密不可分。磁共振成像(Magneticresonanceimaging,MRI)是其中所起到的重要作用的成像工具之一，其无创性、强大的成像优势和多维度高清晰度空间定位以及可获取活体或受试者分子或细胞代谢生理信息，在实体瘤的研究中可起到量化、定性及疗效动态监测的作用，奠定其在分子影像世界的重要地位。尤其是磁共振对比剂增强成像对于实质性肿瘤、深部软组织肿瘤、富血供肿瘤的成像，可有效获取肿瘤解剖和邻近结构相关信息，实现对肿瘤的精确定位和确定肿瘤来源及其相关血管细节等作用。然而，当前临床用于肿瘤诊断和分期的常用MRI对比剂仍然是基于金属三价钆离(Gd3+)为主的小分子钆类对比剂。这类对比剂在构建技术上虽然已经相对成熟，在过去的长期使用中也相对安全。但是，有研究报道显示其也存在以下不足：一方面是基于对比剂本身的分子结构小的原因，其在体内滞留时间较短，代谢快；另外一方面是对比剂敏感度低，深部组织穿透性较差；体内循环滞留时间较短，在使用中会造成对比剂的用量增加和多次注射，可能引发潜在的后续不良反应，比如脑内钆的沉积和肾的不可逆损伤-慢性肾纤维化(nephrogenicsystemicfibrosis,NSF)等；此外，由于存在对比剂的深部穿透力、敏感性弱的问题，以至于在富血供肿瘤的显像中，比如像乳腺癌、肝细胞癌等肿瘤的血管及周围环境的显示不足及肿瘤本身的灌注信息缺乏也是咎待解决的实际问题。近年来由于纳米医学在MRI对比剂成像研究取得的进展，基于纳米尺寸材料构建的新型大分子磁共振对比剂有望成为解决和改善现存MRI对比剂成像问题的新策略。纳米尺寸材料在生物医药领域研究发现，基于纳米技术的大分子纳米尺寸共聚物作为药物递送系统中在肿瘤的治疗中具有显著的增强渗透和滞留效应(Enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPR效应)，可以增加其在肿瘤部位的聚集度，提高治疗效果。基于此，前期关于纳米尺寸大分子磁共振对比剂的研究显示，大分子纳米尺寸磁共振对比剂同样具有EPR效应，能够在肿瘤部位高度聚集，增强肿瘤部位磁共振对比剂的成像效果。但是，目前报道的纳米尺寸的大分子磁共振对比剂大都存在生物安全性的问题。这些大分子对比剂骨架本身的安全性和不能产生降解的特性，使其将会在不同的器官中发生不同程度的对比剂沉积和积累，从而给相应的器官和组织造成潜在的不良后果。因此，研制出具有良好的生物安全性和血液相容性的、增强效果和持续时间显著提高的磁共振对比剂对于肿瘤部位成像、血管成像具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有良好的生物安全性和血液相容性的、增强效果和持续时间显著提高的大分子磁共振对比剂。本专利技术提供了一种聚合物，所述聚合物的结构如式I所示：其中，选自组织蛋白酶敏感的基团、ROS敏感的基团、谷胱甘肽敏感的基团或pH敏感的基团；R选自苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；a选自15～25，m选自150～180，n选自5～20；R1、R2、R3各自独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基。进一步地，所述聚合物的结构如式II所示：其中，为a选自15～25，m选自150～180，n选自5～20；优选地，a为18，m为167，n为11。本专利技术还提供了一种含钆共聚物，所述含钆共聚物的结构如式III所示：其中，选自组织蛋白酶敏感的基团、ROS敏感的基团、谷胱甘肽敏感的基团或pH敏感的基团；R选自苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；R1、R2、R3各自独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基；a选自15～25，m选自150～180，n选自5～20；所述含钆共聚物的MW为50～90kDa，含Gd的重量百分比为5％～10％。进一步地，所述含钆共聚物的结构如式IV所示：其中，为a选自15～25，m选自150～180，n选自5～20；优选地，a为18，m为167，n为11；更优选地，所述含钆共聚物的MW为76kDa，含Gd的重量百分比为6.9％。本专利技术还提供了上述式II所述聚合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：(1)将单体MA-GFLG-OMe与链转移剂CTA-GFLGKGLFG-CTA混合，加入引发剂，反应，得中间产物pGFLG-GFLG-pGFLG；(2)将中间产物pGFLG-GFLG-pGFLG、单体HPMA、单体MA-DOTA混合，加入引发剂，反应，即得；其中，所述单体MA-GFLG-OMe的结构为所述链转移剂CTA-GFLGKGLFG-CTA的结构为所述中间产物pGFLG-GFLG-pGFLG的结构为所述单体HPMA的结构为所述单体MA-DOTA的结构为进一步地，步骤(1)中，所述单体MA-GFLG-OMe与链转移剂CTA-GFLGKGLFG-CTA、引发剂的摩尔比为94.5：1.1：1，所述引发剂为偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐；所述反应的溶剂为去离子水与甲醇的混合溶剂；所述反应的温度为0～45℃，反应的时间为5～10小时；所述反应是在惰性气体保护下进行的；和/或，步骤(2)中，所述中间产物pGFLG-GFLG-pGFLG、单体HPMA、单体MA-DOTA、引发剂的质量比为1：3.5：5：0.02；所述引发剂为偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐；所述反应的溶剂为去离子水与甲醇的混合溶剂；所述反应的温度为室温，反应的时间为20～30小时；所述反应是在惰性气体保护下进行的。本专利技术还提供了上述式III或式IV所示含钆共聚物的制备方法，其特征在于：所述方法为将式I或式II所述的聚合物与含Gd3+的化合物反应，提纯，即得；优选地，所述含Gd3+的化合物为GdCl3·6H2O；式I或式II所述的聚合物与含Gd3+的化合物的质量比为2.8：1；所述反应的pH为5.2-5.4，反应的温度为20～25℃，时间为14～24h；所述提纯的方法为：在去离子水中透析。本专利技术还提供了式III或式IV所述含钆共聚物在制备磁共振对比剂中的用途。进一步地，所述磁共振对比剂能够在肿瘤部位、血管成像；优选地所述血管包括肿瘤周围血管、肝脏血管、肾脏血管、腹部血管、头部血管。进一步地，所述磁共振对比剂能够诊断肿瘤和/或血管病变；优选地，所述血管病变包括管腔狭窄、动脉瘤、动静脉瘘、动静脉畸形、动脉夹层。本专利技术还提供了一种诊治一体的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的式III或式IV所述含钆共聚物和化疗药物，以及药学上可接受的载体。实验结果表明，本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种聚合物，其特征在于：所述聚合物的结构如式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种聚合物，其特征在于：所述聚合物的结构如式I所示：



其中，选自组织蛋白酶敏感的基团、ROS敏感的基团、谷胱甘肽敏感的基团或pH敏感的基团；
R选自苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
a选自15～25，m选自150～180，n选自5～20；
R1、R2、R3各自独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基。


2.根据权利要求1所述的聚合物，其特征在于：所述聚合物的结构如式II所示：



其中，为
a选自15～25，m选自150～180，n选自5～20；优选地，a为18，m为167，n为11。


3.一种含钆共聚物，其特征在于：所述含钆共聚物的结构如式III所示：



其中，选自组织蛋白酶敏感的基团、ROS敏感的基团、谷胱甘肽敏感的基团或pH敏感的基团；
R选自苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R1、R2、R3各自独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基；
a选自15～25，m选自150～180，n选自5～20；
所述含钆共聚物的MW为50～90kDa，含Gd的重量百分比为5％～10％。


4.根据权利要求3所述的含钆共聚物，其特征在于：所述含钆共聚物的结构如式IV所示：



其中，为



a选自15～25，m选自150～180，n选自5～20；优选地，a为18，m为167，n为11；
更优选地，所述含钆共聚物的MW为76kDa，含Gd的重量百分比为6.9％。


5.权利要求2所述聚合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)将单体MA-GFLG-OMe与链转移剂CTA-GFLGKGLFG-CTA混合，加入引发剂，反应，得中间产物pGFLG-GFLG-pGFLG；
(2)将中间产物pGFLG-GFLG-pGFLG、单体HPMA、单体MA-DOTA混合，加入引发剂，反应，即得；
其中，所述单体MA-GFLG-OMe的结构为



所述链转移剂CTA-GFLGKGLFG-CTA的结...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚启勇，罗奎，罗强，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川;51