作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环硫代酸酯前体药物制造技术

本发明专利技术涉及一种作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环硫代酸酯前体药物。本发明专利技术提供了通式(I)的新型大环前药化合物，包含式(I)的化合物的药物组合物以及通过施用式(I)的化合物来治疗由HDAC酶介导的疾病的方法，其中R

Macrocyclic thioester as an inhibitor of histone deacetylase

【技术实现步骤摘要】
作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环硫代酸酯前体药物本申请是申请日为2017年5月18日、申请号为201780002181.3、专利技术名称为“作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环硫代酸酯前体药物”的申请的分案申请。
本专利技术涉及大环组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前体药物、它们的合成方法及其使用方法。专利技术背景拉格唑拉(largazole)(1)是从蓝藻菌Symplocasp.分离的高度官能化的大环缩酚酸肽(Taori,K.,etal.,J.Am.Chem.Soc.2008,130,1806-1807；Ying,Y.,etal.,J.Am.Chem.Soc.2008,130,8455-8459)，拉格唑拉表现出特别有效和选择性的生物学活性，在许多转化的和未转化的人和鼠来源的细胞系中具有2-10倍的差异生长抑制。拉格唑拉对癌细胞的优异选择性使得人们特别关注其作用模式以及其作为探索和开发新型癌症化学治疗剂的潜在先导化合物的价值。在拉格唑拉中的3-羟基-7-巯基庚-4-烯酸部分是几种细胞毒素天然产物中的重要官能团，该细胞毒素天然产物包括FK228(FR901228)(FujisawaPharmaceuticalCo.,Ltd.,Jpn.KokaiTokkyoKohoJP03141296,1991；Ueda,H.,etal.,J.Antibiot.1994,47,301；Shigematsu,N.,etal.,J.Antibiot.1994,47,311；Ueda,H.,etal.,J.Antibiot.1994,47,315)(参见附图1)；FR901375(FujisawaPharmaceuticalCo.,Ltd.,Jpn.KokaiTokkyoKohoJP03141296,1991；Ueda,H.,etal.,J.Antibiot.1994,47,301；Shigematsu,N.,etal.,J.Antibiot.1994,47,311；Ueda,H.,etal.,J.Antibiot.1994,47,315)；以及SpiruchostatinsA和B(Masuoka,Y.,etal.,TetrahedronLett.2001,42,41)，所有这些都被称为组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)(Townsend,P.A.,etal.,2007,“Thebicyclicdepsipeptidefamilyofhistonedeacetylaseinhibitors”,ChemicalBiology；Schreiber,S.L.,etal.,Eds.Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.693-720)。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是锌金属酶，其催化染色质中乙酰化赖氨酸残基的水解，从而调节真核细胞中的转录(Somech,R.,etal.,CancerTreat.Rev.2004,30,461；Miller,T.A.etal.,J.Med.Chem.2003,46,5097；Moradei,O.,etal.,Curr.Med.Chem.:Anti-CancerAgents2005,5,529；Bolden,J.E.,etal.,Nat.Rev.DrugDiscovery2006,5,769)。HDAC的功能障碍往往与各种人类肿瘤相关(MarksandBreslow2007)。因此，选择性抑制最近已经成为癌症化学治疗研究的主要领域(Minucci,S.,etal.,NatureRev.Cancer2006,6,38)。迄今为止，已经鉴定了18种HDAC，并且基于与酵母对应物的序列同源性通常将其分为四类(Taunton,J.,etal.,Science1996,272,408；Grozinger,C.M.,etal.,Proc.Nat.Acad.Sci.USA1999,96,4868；Johnstone,R.W.,NatureRev.DrugDisc.2002,1,287)。关于癌症治疗，有一个新兴的共识，其认为I类HDAC具有临床相关性，与第一代HDAC抑制剂有关的不良毒性可能与类别不分相关。因此，已经启动了旨在合成和修饰基于肽和基于缩酚酸肽的HDAC的程序，目的是优化用于类别和亚型特异性抑制的结构。三种天然物质FK228、FR901375和螺旋霉素均在体外和体内通过还原性裂解二硫键而活化，以暴露侧基(S)-3-羟基-7-巯基庚-4-烯酸部分的游离巯基残基(其配位至HDAC的活性位点Zn2+残基)，产生有效的抑制作用(Yoshida,M.,etal.,J.Biol.Chem.1990,265,17174；Yoshida,M.,etal.,J.Antibiot.1990,43,1101)。鉴于拉格唑拉含有这种众所周知的Zn2+结合臂，以下假设是合理的，即拉格唑拉是一种前药，其通过细胞脂肪酶和/或酯酶水解去除辛酸盐残基而实现体外活化以及通过细胞和/或循环血浆酯酶和/或脂肪酶而实现体内活化，以产生推定的细胞毒性物质(2)(“拉格唑拉巯基”)。先前已经证明FK228的硫代酸酯类似物在基于细胞的测定中保留它们的抗增殖活性(WO2007/061939；Yurek-George,A.,etal.,J.Med.Chem.2007,50,5720)。辛酸硫代酸酯前体药物残基是拉格唑拉的独特和显著特征，并强调了自然界提供的化学多样性的水平。此外，美国药典囊括天然药物及其相应的非天然衍生物的例子。尽管许多化合物对特定的生物靶标表现出效力和选择性，但是这些化合物的生理化学性质常常使其在制药环境中的发展成为问题。因此，已发展在实验室中制造类似化合物的策略，这些化合物保留了母体化合物的生物学效力，且更适合于临床开发和商业化(Rautio,J.,Kumpulainen,H.,Heimbach,T.,Oliyai,R.,Oh,D.,Jarvinen,T.,andSavolainen,J.,Prodrugs:designandclinicalapplications,NatRevDrugDiscov.2008,7(3):255-270)。本文描述了大环组蛋白脱乙酰酶抑制剂的前药衍生物，并且基于其意想不到的优异的生理化学性质，所述前药衍生物为辛酸硫代酸酯的有吸引力的替代物。专利技术概述本专利技术描述了新的大环前药化合物，包含它们的药物组合物以及其制备新方法和其治疗用途。在本专利技术的一个方面，本文所述的大环前药抑制HDAC。在示例性应用中，前药用作癌症治疗的抗增殖剂，并表现出靶向各种HDAC的选择性。本专利技术的一个方面是式(I)的前药化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：“A”为芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下组中的基团取代：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、-CN、-COOH、-CF3、-OCH2F、-OR20、-NR20R22、-NCOR20R22和-CONR20R22；Z是-(CH2)nSR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式10的化合物，/n

【技术特征摘要】
20160520 US 62/339,7721.一种式10的化合物，



其中：
Ra和Rb为H；
Rx是H或低级烷基；和
Ry为H或低级烷基，
所述方法包括使式6的硫醇化合物与式7的化合物偶联，以提供式9的化合物，






其中：
Ra'是Boc；
Rb'是H；
Rx'为H或低级烷基；和
Ry'是H或低级烷基，
然后将式9的化合物去保护以提供式10的化合物。


2.一种通过用酸HX处理根据权利要求1所述的式10的化合物来制备式11的化合物的方法，



其中：
Ra'和Rb'为H；
Rx'是H或低级烷基；和
Ry'为H或低级烷基。


3.根据权利要求1所述的方法，其中式6的硫醇化合物通过使下式化合物还原来制备，



其中：
Ra是H或Boc；
Rb是H；
Rx是H或低级烷基；和
Ry是H或低级烷基。


4.根据权利要求1所述的方法，其中通过用HATU进行处理使式6的硫醇化合物与式7的化合物偶联。


5.根据权利要求1所述的方法，其中通过用三氟乙酸进行处理使式9的化合物去保护以获得式10的化合物。


6.根据权利要求2所述的方法，其中酸HX选自以下组成的组：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、双羟萘酸、海藻酸、聚羧酸、甲磺酸、苯磺酸、4-硝基苯磺酸、4-溴苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。


7.根据权利要求1所述的方法，其中式9的化合物选自由以下组成的组：
(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代酸酯；
(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁烷硫代酸酯；
(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷硫代酸酯；和
(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷硫代酸酯。


8.根据权利要求2所述的方法，其中式11的化合物选自由以下组成的组：
(R)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯盐酸盐；
(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-二烯-10-基)丁-3-烯-1-基)-2-氨基-3-甲基丁烷硫代酸酯盐酸盐；
(S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-异丙基-4,4-二甲基-2,5,8,12-四氧代-9-氧杂-16-硫杂-3,6,13,18-四氮杂双环[13.2.1]十八烷基-1(17),15(18)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼·D·皮斯寇皮欧，
申请(专利权)人：恩库勒公司，
类型：发明
国别省市：美国;US