一种普拉佐米星关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种普拉佐米星关键中间体的制备方法。该方法首先将硫酸西索米星经无机强碱游离，借助于醋酸锌的配位螯合，在6’氨基位置进行选择性上保护基R

A preparation method of key intermediate of prazomicin

【技术实现步骤摘要】
一种普拉佐米星关键中间体的制备方法
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种普拉佐米星关键中间体的制备方法。
技术介绍
Plazomicin(译作普拉佐米星)是一种新型氨基糖苷类抗生素，由Achaogen公司开发。Plazomicin(普拉佐米星)是经sisomicin(西索米星)侧链修饰所得，通过与30S核糖体亚基的16SrRNA解码区A部位结合，进而破坏细菌细胞膜结构起到杀灭病菌的目的。普拉佐米星具有良好的临床安全性和有效性，可以对抗多种耐药的革兰氏阴性菌，并且肾毒性和耳毒性等副作用低，该产品2014年获得FDA以血液感染和复杂性尿路感染为适应症的合格传染病产品认定，2018年获得FDA批准用于治疗尿路感染。Plazomicin是以西索米星为母核进行衍生的，观其结构，其关键点在于1位胺基以及6’位胺基官能团化的先后顺序问题。在小分子中，胺基羟乙基或酰胺的引入存在很多的方法，但受西索米星中多反应位点以及基团活性相近的影响，以高选择性、高产率实现两个位置的先后合成是相当困难的。而且由于结构中大极性基团的存在，中间体或产物的处理以及纯化也会相当繁琐。为此，在专利以及文献“WO2010132770；CN102481307；WO2019079613；AcsInfectiousDiseases,4(7),1114-1120,2018”的报道中，多是通过制备纯化或柱层析操作以及繁琐的合成步骤，并以较低产率(1.2％～3.4％)实现该化合物的合成。这些工艺会在工业化生产过程中受到较大的限制。对于普拉佐米星的合成，为减少纯化所带来的产物损失，最好的策略便是借助于一锅法并根据基团性质或活性的不同依次进行选择性的保护以及脱保护来实现1位以及6’位基团的引入。而此策略中必然经过A或B的中间体合成，参考母核结构的耐受性以及引入基团的稳定性，A的合成相对容易。且目前公开的普拉佐米星的合成方法中大多数是以中间体A作为合成过程中的关键中间体，如何简化中间A的合成，提高其收率具有重要意义。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了一种通过四步“连续反应”合成普拉佐米星关键中间体的方法。本专利技术的6’位PNZ，Alloc等保护基的使用，不需要氢化还原，解决了氢化还原反应潜在的危险问题；廉价(Boc)2O、NOP、HOSu等的使用以及羧酸的原位缩合，更加降低了生产成本。相比现有的合成路线，本专利技术“连续化反应”的实现，不仅大大缩短了合成的步骤，减小了纯化带来的产品损失，而且工艺用时短、耗能低、条件温和、操作简单、安全系数高，更易实现工业化生产。本专利技术的技术方案是：一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是：1)硫酸西索米星经无机强碱游离，借助于醋酸锌的配位螯合，在6’氨基位置进行选择性上保护基R1(R1＝PNZ-或者Alloc-)得到化合物2；2)对化合物2的氨基和羟基进行全硅烷化反应得活性化合物3的料液；3)化合物3的料液经与R2(R2＝Boc-或者Pht-)保护的羧酸选择性缩合合成化合物4的料液；4)化合物4的料液与(Boc)2O反应制得化合物5的料液；5)化合物5的料液脱R1及硅烷化保护基制备得到中间体6(2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星或者2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-邻苯二甲酰基4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星)，至此实现四步“连续化反应”制备关键中间体。合成路线如下所示：备注：PNZ：对硝基苄氧羰基；Alloc：烯丙氧基羰基；Boc：叔丁氧羰基；Pht：邻苯二甲酰基。进一步的，化合物6与叔丁基二甲基硅氧基乙醛还原氨化、脱R2以及Boc保护基即实现普拉佐米星(Plazomicin)的合成。优选的，步骤1)上R1保护基，采用R1保护基活性酯(R1-NOP、R1-OSu)与西索米星进行反应，反应温度为0℃～60℃，优选为30℃～40℃。步骤1)所选溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其混合溶剂，优选为甲醇、四氢呋喃或乙腈；NaOH与硫酸西索米星摩尔比选择为4.0:1～5.0:1，优选5.0:1。醋酸锌与硫酸西索米星的摩尔比选择为2.0:1～4.0:1，优选3.0:1。R1保护基活性酯与硫酸西索米星的摩尔比为0.8:1～1.2:1。优选的，步骤2)全硅烷化反应采用的硅烷化试剂为三甲基氯硅烷和六甲基二硅氮烷的组合，反应温度控制为60℃～100℃，优选为70℃。所选溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈及其混合溶剂。六甲基二硅氮烷与化合物2的摩尔比控制为10:1～25:1，优选15:1；三甲基氯硅烷与化合物2的摩尔比控制为0.1:1～1:1，优选0.1:1～0.3:1。优选的，步骤3)中优选使用缩合剂和助羧酸缩合稳定剂进行缩合反应，其中缩合剂选择为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-丙基磷酸环酐(T3P)或N,N’-羰基二咪唑(CDI)，优选为EDCI或DCC。助羧酸缩合稳定试剂为1-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)。所选溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈及其混合溶剂。R2保护的羧酸与化合物2的摩尔比为1.0:1～1.2:1；缩合剂与化合物2的摩尔比为1.1:1～1.5:1；助羧酸缩合稳定试剂与化合物2的摩尔比为0.95:1～1.1:1。优选的，步骤4)中采用亲核性碱进行反应，亲核性碱选择为三乙胺(TEA)、N-甲基吗啡啉(NMM)或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。二碳酸二叔丁酯(Boc)2O与化合物2的摩尔比控制为3.0:1～8.0:1，优选为4.0:1～5.0:1；亲核性碱与化合物2的摩尔比控制为3.0:1～8.0:1。优选的，步骤5)中PNZ-脱保护试剂为NaOH/Na2S2O4，NaOH浓度为0.4～1.0mol/L，Na2S2O3与化合物2摩尔比控制为2:1～6:1。反应温度40～60℃。优选的，步骤5)中Alloc-脱保护试剂为Pd/C、Pd(PPh3)4，优选为Pd/C。反应温度40～60℃。具体包括以下步骤：1)将硫酸西索米星加入到NaOH的甲醇溶液中，游离硫酸西索米星，然后加入醋酸锌30℃～40℃下选择性配位螯合5～8h，滴加R1-NOP(R1＝PNZ-、Alloc-)活性酯溶液进行反应，反应完毕后经后处理得到化合物2；2)将化合物2、六甲基硅氮烷和三甲基氯硅烷加入四氢呋喃中，逐渐升温至60℃～100℃，搅拌反应，反应完毕后蒸干溶剂，四氢呋喃重溶，得到化合物3的料液；3)化合物3的料液中加入R2(R2＝Boc-、Pht-)保护的羧酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺搅拌均匀，室温下加入二环己基碳二亚胺(DCC)反应1～3h得化合物4的料液；4)化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：/n1)硫酸西索米星经无机强碱游离，借助于醋酸锌的配位螯合，在6’氨基位置进行选择性上保护基R

【技术特征摘要】
1.一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)硫酸西索米星经无机强碱游离，借助于醋酸锌的配位螯合，在6’氨基位置进行选择性上保护基R1得到化合物2，其中R1为对硝基苄氧羰基或者烯丙氧基羰基；
2)对化合物2的氨基和羟基进行全硅烷化反应得活性化合物3的料液；
3)化合物3的料液经与R2保护的羧酸选择性缩合得到化合物4的料液，其中R2为叔丁氧羰基或者邻苯二甲酰基；
4)化合物4的料液与二碳酸二叔丁酯反应制得化合物5的料液；
5)化合物5的料液脱R1及硅烷化保护基制备得到中间体6；



其中R2保护的羧酸为


2.如权利要求1所述的一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)上R1保护基，采用R1保护基活性酯R1-NOP或者R1-OSu与西索米星进行反应，反应温度为0℃～60℃。


3.如权利要求1所述的一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2)全硅烷化反应采用的硅烷化试剂为三甲基氯硅烷和六甲基二硅氮烷的组合，反应温度为60℃～100℃。


4.如权利要求1所述的一种普拉佐米星关键中间体的制备方法，其特征是，所述步骤3)中使用缩合剂和助羧酸缩合稳定剂进行缩合反应，其中缩合剂为二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、1-丙基磷酸环酐或者N,N’-羰基二咪唑；所述助羧酸缩合稳定试剂为1-羟基苯并三唑、N-羟基邻苯二甲酰亚胺或者N-羟基琥珀酰亚胺。


5.如权利要求4所述的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵华，朱晓斐，杨庆坤，郑长胜，李卓华，李洪云，李志锋，彭坤，范松，
申请(专利权)人：山东安信制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37