氯唑西林钠的制备工艺制造技术

本公开提供了一种氯唑西林钠的制备工艺，包括以下步骤：将6‑氨基青霉烷酸与10％的氢氧化钠反应生成6‑氨基青霉烷酸钠；使6‑氨基青霉烷酸钠与邻氯酰氯发生缩合反应；然后加入稀硫酸酸化；并加入成盐剂异辛酸钠生成氯唑西林钠；过滤结晶得到产物氯唑西林钠。

Preparation of cloxacillin sodium

【技术实现步骤摘要】
氯唑西林钠的制备工艺
本公开涉及一种医药领域中的药品，尤其是涉及一种氯唑西林钠的制备工艺。
技术介绍
氯唑西林钠(CloxacillinSodium)，又叫邻氯青霉素钠，化学名为：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[5-甲基-3-(2-氯苯基)-4-异噁唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐；分子式：C19H17ClN3NaO5S；分子量：457.87；其结构式如式I所示：氯唑西林钠白色粉末或结晶性粉末；微臭，味苦，有引湿性。极易溶解于水、易溶于乙醇，几不溶于乙酸乙酯。氯唑西林钠为耐酸和耐酶的异恶唑类抗生素，具有较强的抗菌活性，其可以抑制细胞壁的合成，口服吸收率高，与蛋白结合率高达98％。本品为半合成青霉素，具有耐酸、耐青霉素酶的特点，对革兰阳性球菌和奈瑟菌有抗菌活性，对葡萄球菌属(包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)产酶株的抗菌活性较苯唑西林强，但对青霉素敏感葡萄球菌和各种链球菌的抗菌作用较青霉素为弱，对甲氧西林耐药葡萄球菌无效。在临床上适用于产青霉素酶葡萄球菌感染，包括败血症、心内膜炎、肺炎和皮肤、软组织感染等。也可用于化脓性链球菌或肺炎球菌与耐青霉素葡萄球菌所致的混合感染。氯唑西林钠针剂肌内注射氯唑西林0.5g，血药峰浓度(Cmax)0.5小时达到，为15mg/L。3小时静脉滴注氯唑西林0.75g，滴注结束即刻和3小时后血药浓度分别为15mg/L和0.6mg/L。本品血清蛋白结合率为94％，能渗入急性骨髓炎病人的骨组织、脓液和关节腔积液中，在胸腔积液中也有较高浓度。亦能透过胎盘进入胎儿，但难以透过正常的血-脑脊液屏障。氯唑西林血消除半衰期(t1/2)为0.5～1.1小时，主要通过肾小球滤过和肾小管分泌，自尿中排出，静脉滴注本品后，约62％自尿排出，约6％自胆汁排出，少量在肝脏代谢。申请号为CN201010603242.1的专利技术涉及一种氯唑西林钠的结晶制备方法，将浓度为0.1-0.2g/mL的氯唑西林酸溶液在5-25℃温度下，搅拌加入浓度为0.03g/mL-0.2g/mL的异辛酸钠-醇类溶液，进行反应结晶，反应过程终点的pH值在5.5-7.5；然后向溶液中加入体积为氯唑西林酸溶液的7-11倍的酯类或醚类溶析剂，进行溶析结晶；结晶后对晶浆进行离心分离、溶剂洗涤、干燥，得到氯唑西林钠产品。在研究过程中，重复上述制备的专利文献的方法，得到氯唑西林钠，一方面成本较高，粗品吸湿严重，给生产、包装、贮藏带来极大不便；一方面稳定性较差，杂质较多。专利技术人经过大量的试验，意外得到了一种氯唑西林钠化合物，纯度高，总杂质含量低；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；制得的注射剂稳定性好。
技术实现思路
本公开的目的在于提供一种新的氯唑西林钠的制备工艺，从而能够有效地提高氯唑西林钠的产品品质和稳定性，降低杂质含量，减小生产成本，缩短生产周期。为了解决上述技术问题中的至少一个，本公开提供了一种氯唑西林钠的制备工艺，包括以下步骤：(1)将6-氨基青霉烷酸溶于纯化水中，滴加10％的氢氧化钠，生成6-氨基青霉烷酸钠；(2)在有机溶剂中加入邻氯酰氯，搅拌至完全溶解；(3)将(1)与(2)混合在一起，滴加稀硫酸溶液调节pH值2.8-3.2之间，搅拌使其发生缩合反应；(4)向(3)中加入有机溶剂，并滴加稀硫酸溶液酸化，调节pH值2.0-2.5，静置30分钟；(5)在有机溶剂的存在下，向(4)中加入成盐剂异辛酸钠；(6)搅拌结晶，过滤得到氯唑西林钠晶体。进一步地，6-氨基青霉烷酸和邻氯酰氯的质量比为1:1.2-1.5。进一步地，6-氨基青霉烷酸与异辛酸钠的质量比为1:1.0-1.5。进一步地，所述稀硫酸溶液的浓度为10％-70％。进一步地，所述有机溶剂选自下组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、戊烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈及其混合物。进一步地，所述有机溶剂优选地选自下组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯及其混合物。进一步地，在步骤(1)中，反应温度为15-17℃。进一步地，在步骤(2)中，控制温度为36-38℃。进一步地，在步骤(3)中，反应温度为24-28℃，反应时间90±10分钟。进一步地，在步骤(5)中，控制温度为35-40℃。进一步地，在步骤(6)中，控温0-5℃搅拌2-6h，过滤，用有机溶剂洗涤两次，40-60℃真空干燥得到氯唑西林钠晶体。进一步地，其特征在于，还包括将氯唑西林钠晶体粉碎并过40-100目筛。附图说明附图示出了本公开的示例性实施方式，并与其说明一起用于解释本公开的原理，其中包括了这些附图以提供对本公开的进一步理解，并且附图包括在本说明书中并构成本说明书的一部分。图1示出了制备氯唑西林钠的工艺流程图。具体实施方式下面结合附图和实施方式对本公开作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于解释相关内容，而非对本公开的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本公开相关的部分。需要说明的是，在不冲突的情况下，本公开中的实施方式及实施方式中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施方式来详细说明本公开。在一个优选的实施方案中，本公开了一种氯唑西林钠的制备工艺，包括以下路线：(1)使6-氨基青霉烷酸与氢氧化钠反应生成6-氨基青霉烷酸钠；(2)在有机溶剂的存在下，6-氨基青霉烷酸钠与邻氯酰氯缩合得到式III的化合物；(3)在有机溶剂的存在下，向式III的化合物中滴加稀硫酸溶液，得到式IV的化合物；(4)向式IV的化合物中加入成盐剂异辛酸钠，在有机溶剂的存在下，得到式V的化合物。进一步地，6-氨基青霉烷酸和邻氯酰氯的质量比为1:1.0-1.5。进一步地，6-氨基青霉烷酸与异辛酸钠的质量比为1:1.0-1.5。进一步地，所述稀硫酸溶液的浓度为10％-70％。作为有机溶剂，没有特别的限制，可列举的有，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、戊烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈或其混合物；优选地选自下组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯或其混合物。上述有机溶剂可以使用1种、或者2种或2种以上的混合物。在一个优选的实施方案中，将上述路线(4)中得到的式V化合物用有机溶剂洗涤两次，40-60℃真空干燥得到氯唑西林钠成品。在一个优选的实施方案中，还包括将氯唑西林钠成品粉碎并过40-100目筛。实施例以下公开的实施例更详细说明了本专利技术，然而，本专利技术并不仅限于这些实施例。实施例1(1)在缩合反应罐内加入900L纯化水，冷却至15-17℃，投入80kg6-氨基青霉烷酸(6-APA)，搅拌，滴1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氯唑西林钠的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将6-氨基青霉烷酸溶于纯化水中，滴加10％的氢氧化钠，生成6-氨基青霉烷酸钠；/n(2)在有机溶剂中加入邻氯酰氯，搅拌至完全溶解；/n(3)将(1)与(2)混合在一起，滴加稀硫酸溶液调节pH值2.8-3.2之间，搅拌使其发生缩合反应；/n(4)向(3)中加入有机溶剂，并滴加稀硫酸溶液酸化，调节pH值2.0-2.5，静置30分钟；/n(5)在有机溶剂的存在下，向(4)中加入成盐剂异辛酸钠；/n(6)搅拌结晶，过滤得到氯唑西林钠晶体。/n

【技术特征摘要】
1.一种氯唑西林钠的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将6-氨基青霉烷酸溶于纯化水中，滴加10％的氢氧化钠，生成6-氨基青霉烷酸钠；
(2)在有机溶剂中加入邻氯酰氯，搅拌至完全溶解；
(3)将(1)与(2)混合在一起，滴加稀硫酸溶液调节pH值2.8-3.2之间，搅拌使其发生缩合反应；
(4)向(3)中加入有机溶剂，并滴加稀硫酸溶液酸化，调节pH值2.0-2.5，静置30分钟；
(5)在有机溶剂的存在下，向(4)中加入成盐剂异辛酸钠；
(6)搅拌结晶，过滤得到氯唑西林钠晶体。


2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，6-氨基青霉烷酸和邻氯酰氯的质量比为1:1.0-1.5。


3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，6-氨基青霉烷酸与异辛酸钠的质量比为1:1.2-1.5。


4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述稀硫酸溶液的浓度为10％-70％。


5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈灏，李京喜，吴永锋，唐鹤鸣，华军杰，张昕，
申请(专利权)人：山东二叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37