一种STAT3抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及生物技术领域，公开了一种STAT3抑制剂及其应用，该STAT3抑制剂的结构如S‑Ⅰ所示。本发明专利技术提供了STAT3抑制剂在制备治疗肿瘤恶病质药物中的应用。本发明专利技术提供的STAT3抑制剂的分离纯化法法简单，并且能够抑制STAT3的激活，进而改善骨骼肌萎缩，为制备治疗或者改善肿瘤恶病质的药物提供了新的策略。

A STAT3 inhibitor and its application

【技术实现步骤摘要】
一种STAT3抑制剂及其应用
本专利技术涉及生物
，尤其涉及一种STAT3抑制剂及其应用。
技术介绍
恶病质是由肿瘤或其他慢性疾病包括损伤、器官衰竭、脓毒症、类风湿性关节炎以及HIV/AIDS等多因素导致的一种消耗性综合征，同时伴随体重的丢失及能量和蛋白代谢失衡。肿瘤恶病质——作为恶病质发生的首要因素，以肿瘤和机体相互作用产生过量炎性细胞因子，引起广泛的氧化应激反应和泛素蛋白降解系统激活，蛋白质分解代谢增加，合成代谢不足，导致严重的体重下降和肌肉丢失。恶病质的发生不仅降低患者生活质量，缩短患者生存期，而且严重影响患者基础疾病治疗方案的实施，比如降低药物治疗敏感性，增加并发症发生。目前用于肿瘤恶病质的常规治疗包括营养支持和增加食欲药物(甲地孕酮和甲羟孕酮)，但它们不能防止体重减轻和骨骼肌萎缩。肿瘤恶病质持续体重下降主要由骨骼肌萎缩引起，骨骼肌萎缩的机制非常复杂，表现为炎性细胞因子过度产生和内源性激素水平紊乱，激活以JAK-STAT3，SMAD-FOXO和IKK-NFκB为主的分解代谢信号通路，导致主要的蛋白降解途径——泛素蛋白酶系统(UPS)的激活，介导蛋白降解和骨骼肌萎缩。越来越多的证据显示信号转导和转录激活因子3(STAT3)的激活与多种疾病相关恶病质有关，研究表明STAT3通过调控CAAT/enhancer-bindingproteinδ(C/EBPδ)激活肌生成抑制素(myostatin)及E3泛素连接酶MuRF1和Atrogin-1，最终激活蛋白降解途径，导致肌肉萎缩。抑制骨骼肌萎缩是防治肿瘤恶病质的重要途径，目前治疗肿瘤恶病质导致的的骨骼肌萎缩药物主要包括天然产物，β-肾上腺素受体激动剂，酶抑制剂以及细胞因子抗体等。STAT3是防治肿瘤恶病质的一个重要靶点，目前的研究发现STAT3的小分子抑制剂C188-9可以通过增加肌肉蛋白质合成和抑制蛋白质降解来逆转C26和LLC肿瘤小鼠的肌肉消耗。此外，有报道发现用细胞渗透性STAT3SH2结构域模拟肽(SIP)处理的C2C12肌管能够导致适度的肌纤维肥大，并且可以抑制IL-6诱导的肌纤维萎缩。在II期临床试验中，还发现STAT3上游激酶Jak1/2抑制剂Ruxolitinib可显着增加胰腺癌患者的体重。目前STAT3小分子抑制剂治疗肿瘤恶病质的研究都处于临床前或临床试验阶段。总之，这些发现表明STAT3是恶病质治疗的有效靶标，开发新的STAT3抑制剂对治疗肿瘤恶病质具有潜在应用价值。
技术实现思路
本专利技术为解决现有技术中的上述问题提出的一种STAT3抑制剂及其应用。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术的第一方面是提供一种STAT3抑制剂，该STAT3抑制剂的结构如S-I所示，进一步地，该STAT3抑制剂的分离纯化的方法为：步骤一，将白芷粉碎过筛，然后加乙醇浸泡，渗漉得到提取液；步骤二，对步骤一得到的提取液进行减压浓缩，即得含该STAT3抑制剂的提取物；步骤三，对步骤二得到的提取物采用高效液相色谱法进行分离纯化，即得STAT3抑制剂。进一步地，步骤一中的白芷采用的筛为20目筛，乙醇的浓度为60-75％。进一步地，步骤一中白芷与乙醇溶液的重量比为1:8-10。进一步地，步骤一中渗漉的速度为3-6mL/(min×kg)。进一步地，步骤二中减压浓缩时采用的温度为70-90℃。进一步优选地，减压浓缩时采用的温度为80℃，浓缩至相对密度为1.25-1.30。进一步地，步骤三中高效液相色谱法的条件为：乙腈：水65：35；波长300nm；流速为1.2mg/mL。本专利技术的第二方面是提供该STAT3抑制剂在制备治疗肿瘤恶病质药物中的应用，该药物包括STAT3抑制剂、STAT3抑制剂的异构体、STAT3抑制剂药学上可接受的水合物、STAT3抑制剂药学上可接受的溶剂化物、STAT3抑制剂药学上可接受的盐、STAT3抑制剂的异构体药学上可接受的水合物、STAT3抑制剂的异构体药学上可接受的溶剂化物、STAT3抑制剂的异构体药学上可接受的盐中的一种或几种。进一步地，该药物为与STAT3蛋白SH2结构域特异性结合的药物。进一步地，该药物为抑制STAT3蛋白激活和转录活性的药物。进一步地，该药物为抑制E3泛素化连接酶MuRF1、MAFbx/Atrogin-1的mRNA、蛋白质表达量的药物。进一步地，该药物还包括药学上可接受的载体。进一步地，该载体选自以下任一种或多种：填充剂、粘合剂、增溶剂、崩解剂和助流剂。进一步地，该药物的剂型选自以下任一种：胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂或注射剂。进一步地，该药物的剂型为胶囊剂、片剂或者注射剂。本专利技术采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：本专利技术提供的STAT3抑制剂能够抑制STAT3的激活，进而改善骨骼肌萎缩，为制备治疗或者改善肿瘤恶病质的药物提供了新的策略。附图说明图1为本专利技术一实施例中STAT3抑制剂的色谱图；图2为本专利技术一实施例中STAT3抑制剂基于1H的NMR图谱；图3为本专利技术一实施例中STAT3抑制剂基于13C的NMR图谱；图4为本专利技术一验证实施例中采用表面等离子共振分析STAT3抑制剂与STAT3的结合特征图；其中，图A为STAT3抑制剂与STAT3结合的反应传感图，图B为计算化合物与STAT3的亲和力常数的稳态亲和力模型拟合示意图；图5为本专利技术一验证实施例中分析STAT3抑制剂与STAT3SH2结构域的相互结合的分子模拟对接示意图；其中，图A为分子对接分析STAT3抑制剂与STAT3SH2结构域之间的相互作用的结果图；图B为STAT3抑制剂与STAT3SH2结构域结合的模型示意图；图6为本专利技术一验证实施例中体外研究STAT3抑制剂对STAT3蛋白激活的抑制作用的结果图；其中，图A为STAT3抑制剂对C2C12肌管活力的影响结果图，图B为TCM刺激后，p-STAT3在不同处理时间的表达量的电泳图，图C为STAT3抑制剂对STAT3蛋白磷酸化的抑制作用的结果图；(#)表示与未处理对照组相比，具有统计学差异(P<0.05)，(*)表示与TCM对照组相比，具有统计学差异(P<0.05)；图7为本专利技术一验证实施例中体外研究STAT3抑制剂对肌管萎缩和肌蛋白降解的影响结果图；其中，图A为STAT3抑制剂对肌管形态的影响图像及直径的统计图，图B为STAT3抑制剂对MuRF1和Atrogin-1蛋白表达的抑制作用结果图，图C和图D为STAT3抑制剂对MuRF1和Atrogin-1mRNA表达的抑制作用结果图；(#)表示与未处理对照组相比，具有统计学差异(P<0.05)，(*)表示与TCM对照组相比，具有统计学差异(P<0.05)；图8为本专利技术一验证实施例中体外研究STAT3抑制剂对肌蛋白降解相关信号通路的影响结果图；其中，图A为STAT3抑制剂对肌蛋本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种STAT3抑制剂，其特征在于，所述STAT3抑制剂的结构如S-Ⅰ所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种STAT3抑制剂，其特征在于，所述STAT3抑制剂的结构如S-Ⅰ所示，





2.根据权利要求1所述的一种STAT3抑制剂，其特征在于，所述STAT3抑制剂的分离纯化的方法为：
步骤一，将白芷粉碎过筛，然后加乙醇溶液浸泡，渗漉得到提取液；
步骤二，对步骤一得到的所述提取液进行减压浓缩，即得含该STAT3抑制剂的提取物；
步骤三，对步骤二得到的所述提取物采用高效液相色谱法进行分离纯化，即得STAT3抑制剂。


3.根据权利要求2所述的一种STAT3抑制剂，其特征在于，步骤一中所述白芷采用的筛为20目筛；所述乙醇溶液的浓度为60-75％。


4.根据权利要求2所述的一种STAT3抑制剂，其特征在于，步骤一中所述白芷与乙醇溶液的重量比为1:8-10。


5.根据权利要求2所述的一种STAT3抑制剂，其特征在于，步骤一中所述渗漉的速度为3-6mL·min-1·kg-1。


6.根据权利要求2所述的一种STAT3抑制剂，其特征在于步骤二中...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭澄，杨全军，陈林林，
申请(专利权)人：上海市第六人民医院，
类型：发明
国别省市：上海;31