异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用技术

本发明专利技术公开了一种异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。本发明专利技术的异吲哚啉衍生物及其药物组合物能够调节免疫细胞因子的产生或活性，从而有效的治疗癌症和炎症性疾病。

Isoindoline derivatives, intermediates, preparation methods, pharmaceutical compositions and Applications

【技术实现步骤摘要】
异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用本专利申请是申请号为201510536922.9的专利申请的分案申请，该专利申请的申请日为2015年8月27日，其专利技术名称为《异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用》。
本专利技术涉及一种异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。
技术介绍
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种促炎性细胞因子，在免疫稳态、炎症和宿主防御中起着重要作用。TNF-α已被证明是炎症的主要介质之一。TNF-α也可以由肿瘤产生，并且可以起到促肿瘤形成的作用，也可引起肿瘤细胞的程序性死亡。此外，TNF-α也影响诸如细胞凋亡、坏死、血管生成、免疫细胞活化、分化和细胞迁移过程，所有这些过程在肿瘤发生和肿瘤进展中发挥着重要作用。无节制TNF-α活性或TNF-α的过度产生与多种疾病的病理学有关，包括但不限于癌症，例如，结肠、直肠、前列腺、乳腺、脑和肠癌；以及炎性疾病，特别是与癌症有关的炎症。TNF-α调节异常也可引起自身免疫性疾病、中毒性休克综合征、恶病质、关节炎、银屑病癣、HIV感染和AIDS、神经系统疾病和中枢神经系统疾病、脓毒症、充血性心力衰竭、移植排斥反应以及病毒感染。因此降低TNF-α水平，或调节TNF-α活性是许多免疫学、炎症性和恶性疾病(如癌症和炎症)治疗的很有前途的策略。例如，Sethietal.Front.Biosci.(2008)13,5094-5107和ResultsProb.CellDiffer.(2009)49,1-15。来那度胺(3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮)是一种小分子免疫调节剂，已证明其能够抑制TNF-α和其他促炎性细胞因子分泌，并增加抗炎性细胞因子分泌。来那度胺获得批准用于治疗多发性骨髓瘤(2006年)、骨髓增生异常综合征(2005年)和套细胞淋巴瘤(2013年)。此外，在临床试验中，来那度胺可单独或与其它治疗剂联合用药，治疗非霍奇金淋巴瘤、乳头状和滤泡状甲状腺癌、前列腺癌、慢性淋巴细胞白血病、淀粉样变性、I型复杂性局部疼痛综合征、恶性黑色素瘤、神经根病、骨髓纤维化、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、恶性胶质瘤、髓性白血病、难治性浆细胞瘤、慢性粒单核细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、睫状体和慢性黑色素瘤、虹膜黑色素瘤、复发性两眼间黑色素瘤、黑色素瘤眼外蔓延、实体瘤、T细胞淋巴瘤、红系淋巴瘤、成单核细胞和单核细胞白血病；髓性白血病、脑肿瘤、脑膜瘤、脊髓肿瘤、甲状腺癌、套细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、骨髓纤维化、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、大细胞淋巴瘤和巨球蛋白血症(参见WO2012/015986)。然而，来那度胺有许多副作用。事实上，来那度胺的处方信息中明确表明：该药物具有骨髓抑制、深静脉血栓形成、肺栓塞和致畸风险。在临床试验期间，大多数服用来那度胺的患者因血液学毒性而需要减少剂量。因此，尽管来那度胺具有有益的活性，但是其有效性受到显著发生的副作用的限制。因此，本领域亟需一种改良结构的来那度胺衍生物，以优化其性能。
技术实现思路
本专利技术提供了一种异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。本专利技术的异吲哚啉衍生物能够调节细胞因子(如TNF-α)的产生或活性，从而有效的治疗癌症和炎症性疾病。本专利技术提供了一种通式(I)所示的异吲哚啉衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药：通式(I)中，n1选自0或1；Z为其中，用*标注的碳为不对称中心；R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自H或D；R2选自H、D或卤素；L1和L2独立地选自CD2、CHD或CH2；X选自NH、ND或O；R10为H、D或其中R1’、R2’、R3’、R4’和R5’分别独立地选自H、D、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的(C1-C12)烷基、取代或未取代的(C1-C12)烷氧基、(C2～C20)杂环烷基或氘代(C2～C20)杂环烷基；其中，Ra和Rb独立地为H、(C1-C12)烷基或(C1-C12)烷基酰基；Rc和Rd独立地为H或(C1～C12)烷基；Re为或(C2-C20)杂环烷基；Re1和Re2独立地为H或(C1-C12)烷基；所述的取代的(C1-C12)烷氧基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：D、卤素、羟基、(C1-C12)烷氧基、(C2-C20)杂环烷基、(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基、其中Rf和Rg独立地为H或(C1-C12)烷基；Rh为(C2-C20)的杂环烷基；所述的取代的(C1-C12)烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：D、(C2-C20)杂环烷基、氘代(C2-C20)杂环烷基、(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基；当所述的取代的(C1-C12)烷氧基或所述的取代的(C1-C12)烷基中的取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；上述各基团中，所述的(C2-C20)的杂环烷基、所述的氘代(C2-C20)杂环烷基、所述的(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或所述的氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基中所述的(C2-C20)杂环烷基中的杂原子选自O、N和S中的一个或多个；条件是：通式(I)中，当n1为0时，R1、R3和R10为H或D，X为NH或ND，R2为卤素；条件是：通式(I)中，当n1为1，X为O，R2为H或D时，R10为当R10为时，Re为(C2-C20)杂环烷基；条件是：通式(I)中，当n1为1，X为NH时，R10为条件是：通式(I)和Z中，当n1为1，X为NH，R1～R9均为H，L1和L2均为CH2时，R10不为或者较佳地，通式(I)中，所述的不对称中心是指非手性碳、(S)构型碳、富集的(S)构型碳、(R)构型碳、富集的(R)构型碳或者消旋体。通式(I)中，所述的Z较佳地为下列任一结构：其中，*的定义如前所述。上述各基团中，所述的(C2-C20)的杂环烷基、所述的氘代(C2-C20)杂环烷基、所述的(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或所述的氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基中所述的(C2-C20)杂环烷基较佳地是指杂原子为N或O，杂原子数为1-2个的(C2-C6)杂环烷基。所述的(C2-C6)杂环烷基较佳地为四氢吡咯(例如)、吗啉基(例如)或哌嗪基(例如)。所述的(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基或所述的氘代(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂环烷基中所述的(C1-C12)烷基较佳地为(C1-C4)烷基。所述的(C1-C4)烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的氘代(C2-C20)杂环烷基较佳地为所述的(C1-C12)烷基取代的(C2-C20)杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的异吲哚啉衍生物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物：/n

【技术特征摘要】
20141030 CN 2014106051488;20141111 CN 2014106328701.一种通式(I)所示的异吲哚啉衍生物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物：



通式(I)中，n1为0；
Z为其中，用*标注的碳为不对称中心；
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自H或D；
R2为卤素；
L1和L2独立地选自CD2、CHD或CH2；
X选自NH或ND；
R10为H或D。


2.如权利要求1所述的通式(I)所示的异吲哚啉衍生物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物，其特征在于，
通式(I)中，所述的不对称中心是指非手性碳、(S)构型碳、富集的(S)构型碳、(R)构型碳、富集的(R)构型碳或者消旋体；
和/或，通式(I)中，所述的Z为下列任一结构：


3.如权利要求1或2所述的通式(I)所示的异吲哚啉衍生物、其药学上可接受的盐、立体异构体或同位素化合物，其特征在于，通式(I)化合物为下列任一化合物：











4.一种如权利要求1～3任一项中所述的通式(I)所示的异吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于其采用下列方法A或方法B制备：
所述的方法A包括下列步骤：将化合物A-06(1)进行如下所示的脱保护反应，制得化合物A-06(a1)；再将化合物A-06(a1)进行如下所示的酰胺化反应，制得通式(I)化合物；



方法A中，化合物A-06(1)、A-06(a1)或通式(I)中，L1、L2、X、Z、*、R1～R10、n1的定义均如权利要求1～3任一项所述；Ra和Rb一个为另一个为Ra1和Rb1其中一个为另一个为中，Ra”和Rb”独立地为H或D；
所述的方法B包括下列步骤：将化合物I-RS进行如下所示的还原反应，制得通式(I)化合物；



方法B中，化合物I-RS或通式(I)中，R2为卤素，n1为0，X为NH或ND，R10为H或D；L1、Z、R1和R3的定义均如权利要求1或2所述。


5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
方法A中，所述的通式(I)化合物的制备方法，其还进一步包含下列步骤：将化合物A-05(1)进行如下所示的还原反应，制得所述的化合物A-06(1)；即可；



其中，化合物A-05(1)和A-06(1)中，L1、L2、R1～R8、R10、Ra和Rb的定义均如权利要求4所述；化合物A-06(1)中，X为NH或ND，n1为0；R10为H或D；
或者，方法B中，所述的通式(I)化合物的制备方法，其还进一步包含下列步骤：将化合物A-03，与化合物A-04(2)或其盐进行如下所示的偶合反应，制得所述的化合物I-RS；



其中，化合物A-03、A-04(2)或I...

【专利技术属性】
技术研发人员：戈传生，李文成，廖柏松，张雷，
申请(专利权)人：康朴生物医药技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31