手性配体(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯的制备方法技术

本发明专利技术为手性过渡金属催化剂领域，涉及一种手性过渡金属催化剂中间体(3S,4S)‑2,5‑二氧四氢呋喃‑3,4‑双氨基甲酸苄基酯的制备方法，以内消旋‑2,3‑二溴丁二酸作为原料，在酸催化下通过酯化反应生成二酯(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)与胺通过亲核取代反应得到化合物(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)在三氟乙酸的作用下发生脱除反应得到氨基二酯(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)与酰氯通过酰基化反应得到酰胺(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)的酯基在碱性条件下水解为酸(Ⅴ)，最后化合物(Ⅴ)分子内脱水得到手性过渡金属催化剂中间体，本发明专利技术为手性过渡金属催化剂中间体提供一个简便的工业化生产路线，反应操作简单，避免了使用价格昂贵的钯试剂，成本较低。

Preparation of chiral ligand (3S, 4S) - 2,5-dioxotrahydrofuran-3,4-diaminoformate benzyl ester

【技术实现步骤摘要】
手性配体(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯的制备方法
本专利技术为手性过渡金属催化剂领域，具体涉及(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯的制备方法。
技术介绍
烯烃的氧化反应，尤其是立体选择性氧化是一种重要的有机反应，在有机合成中有着广泛的应用；硫化物可以氧化为手性亚砜，而具有光学活性的亚砜-如甲基对甲苯砜，是合成很多天然产物的通用底物，烯烃和硫化物的这些立体选择性氧化反应都需要用到手性过渡金属催化剂配体，其中(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯作为一种手性过渡金属催化剂的重要配体。其合成工艺的开发工作值得化学工作者研究。查阅该化合物合成方法中，其中JournaloftheChineseChemicalSociety；vol.42；nb.5；(1995)；p.847-860报道：该文献以内消旋-2,3-二溴丁二酸为起始原料，经过亲核取代反应生成2,3-二苄基胺1,4-丁二酸，然后经过钯碳脱去苄基得到2,3-二氨基-1,4丁二酸，氨基酸通过酰基化反应得到酰胺，最后两分子酸发生分子内脱水得到酸酐。该路线的缺点在于：中间体苄胺酸和氨基酸在各种溶剂中溶解性都很差，反应过程中不易提取，且不易参加下一步反应，苄胺酸脱保护反应使用醋酸-盐酸作为溶剂，必须使用价格昂贵的钯试剂，成本较高，不利于工业化。为了解决目前文献中存在的问题，寻求一种更简单、方便的合成方法，并降低生产成本，我们对化合物的合成步骤进一步的研究，找到一个适用于工业化生产的路线，更利于放大生产。
技术实现思路
目的：为了克服现有技术中存在的不足，本专利技术提供一种(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯的制备方法，以内消旋-2,3-二溴丁二酸作为原料，首先在酸催化下通过酯化反应生成化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)与胺通过亲核取代反应得到化合物(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)在三氟乙酸的作用下发生脱除反应得到化合物(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)与酰氯通过酰基化反应得到酰胺(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)水解得到(Ⅴ)，最后化合物(Ⅴ)通过分子内脱水得到酸酐(Ⅵ)。本专利技术为(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯提供了新的制备方法，反应操作简单，条件比较温和，成本较低，收率较高，能够实现稳定的工业化生产制备。技术方案：为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种化合物，所述化合物为手性过渡金属催化剂中间体，所述化合物为(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯，化学结构式如下：一种(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯的制备方法，步骤如下：以内消旋-2,3-二溴丁二酸作为原料，首先在酸催化下通过酯化反应生成化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)与胺通过亲核取代反应得到化合物(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)在三氟乙酸的作用下发生脱除反应得到化合物(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)与酰氯通过酰基化反应得到酰胺(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)水解得到(Ⅴ)，最后化合物(Ⅴ)通过分子内脱水得到酸酐(Ⅵ)。合成路线如下：其中R为甲基、乙基、叔丁基等。进一步的，具体包括以下步骤：步骤1)以内消旋-2,3-二溴丁二酸为原料，在酸性条件下，通过与醇的酯化反应得到化合物Ⅰ；步骤2)化合物Ⅰ与烷基胺在碱的作用下过亲核取代反应得到化合物Ⅱ；步骤3)化合物Ⅱ在三氟乙酸的作用下发生脱除反应得到化合物Ⅲ；步骤4)化合物Ⅲ与酰氯在碱性条件下通过酰基化反应得到化合物Ⅳ；步骤5)化合物Ⅳ在碱性条件下水解得到化合物Ⅴ；步骤6)化合物Ⅴ发生分子内脱水得到Ⅵ，即得(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯。进一步的，步骤1)中，所用酸为氯化氢、硫酸、氯化亚砜中的一种。反应温度为25℃，反应时间为1-2h。进一步的，步骤2)中，反应溶剂为DCM、DMF、乙醇中的一种或多种；所用碱为三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾中的一种或多种；反应温度为20-25℃，反应时间3-5h。进一步的，步骤3)中，反应温度为50-80℃，反应时间为1-2h。进一步的，步骤4)中，所用碱为三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种或多种；所用溶剂为THF、DCM、丙酮中的一种或多种；反应温度为0-20℃，反应时间为1-2h。进一步的，步骤5)中，反应溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种或多种；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；反应温度为25-35℃，反应时间为1-3h。进一步的，步骤6)中，脱水试剂为乙酸酐，反应温度为80-100℃，反应时间为1-3h。本专利技术的有益效果：本专利技术提供的(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯的制备方法，操作简单，成本较低有利于工业化生产，具体表现为以下方面：反应简单、方便，反应条件比较温和，反应收率较高，成本较低，第一步先将酸转化为酯解决了文献中氨基酸溶解性差的问题，操作简便、收率提高且避免了副反应，使用对甲氧基苄胺取代了苄胺，在下一步氨基脱保护时避免使用钯碳，不仅降低了成本，而且简化了操作，这对于研发(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯的制备方法并放大化生产，具有重要意义。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作更进一步的说明。缩略语对照表DCM二氯甲烷1H-NMR核磁共振氢谱TLC薄层色谱分析法CDCl3氯仿THF四氢呋喃Acetone丙酮一种化合物，所述化合物为(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯，化学结构式如下：制备方法如下：以内消旋-2,3-二溴丁二酸作为原料，首先在酸催化下通过酯化反应生成化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)与胺通过亲核取代反应得到化合物(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)在三氟乙酸的作用下发生脱除反应得到化合物(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)与酰氯通过酰基化反应得到酰胺(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)水解得到(Ⅴ)，最后化合物(Ⅴ)通过分子内脱水得到酸酐(Ⅵ)。合成路线如下：其中R为甲基、乙基、叔丁基等。实施例一：将内消旋-2,3-二溴丁二酸(27.5g,1eq)和甲醇(250mL)中加入到反应瓶中，然后缓慢滴加氯化亚砜(23.6g,2.5eq)，滴加完毕，室温反应2h,减压浓缩，得到化合物Ⅰ内消旋-2,3-二溴丁二酸甲酯29.7g(收率98％)。1H-NMR(CDCl3)δ4.69(s,2H),3.86(s,6H)。实施例二：将对甲氧基苄基胺(20g,1.5eq)加入到化合物Ⅰ(29.6g,1eq)的DCM(200mL本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯的制备方法，其特征在于，所述(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯化学结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯的制备方法，其特征在于，所述(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯化学结构式如下：



所述制备方法步骤如下：以内消旋-2,3-二溴丁二酸作为原料，首先在酸催化下通过酯化反应生成二酯(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)与胺通过亲核取代反应得到化合物(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)在三氟乙酸的作用下发生脱除反应得到氨基二酯(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)与酰氯通过酰基化反应得到酰胺(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)的酯基在碱性条件下水解为酸(Ⅴ)，最后化合物(Ⅴ)分子内脱水得到(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯(Ⅵ)；
合成路线如下：



其中R为甲基、乙基、叔丁基等。


2.根据权利要求1所述(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1)以内消旋-2,3-二溴丁二酸为原料，在酸性条件下，通过与醇的酯化反应得到化合物Ⅰ；
步骤2)化合物Ⅰ与烷基胺在碱的作用下通过亲核取代反应得到化合物Ⅱ；
步骤3)化合物Ⅱ在三氟乙酸的作用下发生脱除反应得到化合物Ⅲ；
步骤4)化合物Ⅲ与在碱性条件下与酰氯通过酰基化反应得到化合物Ⅳ；
步骤5)化合物Ⅳ在碱性条件下水解得到化合物Ⅴ；
步骤6)化合物Ⅴ发生分子内脱水得到Ⅵ，即得(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯。


3.根据权利要求2所述(3S,4S)-2,5-二氧四氢呋喃-3,4-双氨基甲酸苄基酯的制备方法，其特征在于：步骤1)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文飞，张中剑，刘现军，郑行行，余飞飞，
申请(专利权)人：苏州楚凯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32