作为ANKRD22抑制剂的先导化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种作为ANKRD22抑制剂的先导化合物及其应用，先导化合物为与ANKRD22天然底物结合位点具有高亲和力的小分子化合物；亲和力为(1～9)×10

Lead compounds as ankrd22 inhibitors and their applications

【技术实现步骤摘要】
作为ANKRD22抑制剂的先导化合物及其应用
本专利技术涉及化合物及其应用，具体涉及一种作为ANKRD22抑制剂的先导化合物及其应用。
技术介绍
人体胃肠粘膜经常暴露在多种损伤因子中，包括内源性因子如高浓度胃酸、胃蛋白酶、十二指肠液和外源性因子如非甾体类抗炎药(NSAIDs)、乙醇、药物和幽门螺杆菌(Hp)感染等。胃肠道粘膜具有下列防御和修复机制，包括粘液-碳酸氢盐屏障、粘膜屏障、粘膜下血流量、细胞更新、前列腺素和生长因子保护等，能够抵御损伤因子的损害作用，维持胃肠粘膜的完整性。胃肠粘膜损害是由于攻击因子的增强和/或保护因子的减弱所致。因此，对于胃肠粘膜炎性损害性疾病的药物治疗主要是消除攻击因子如抑制胃酸分泌、根除幽门螺杆菌感染等和增强粘膜防御因子两方面。然而近十余年来,随着抑酸剂、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂等的应用，胃肠粘膜炎性损害的治愈率增加，但其复发率仍较高。说明即使使用最强烈的抑酸剂也不会改变胃肠粘膜损害的自然病程,分析其原因可能为粘膜保护因素减弱所致。随着对胃肠粘膜损害发病机制研究的进一步深入，学者们提出了“细胞保护”的概念，并负之于大量动物实验与临床观察。研究表明胃肠粘膜保护剂，针对“细胞保护”这一概念，在治疗胃肠粘膜相关疾病中，近期愈合率与H2受体阻滞剂相似，但复发率明显降低许多。研究表明胃肠粘膜保护剂可增强粘膜的防御、修复作用，显著提高胃肠组织损伤愈合质量，从而减轻炎症反应,降低复发率。因此，研发新型胃肠粘膜保护剂对根本解决胃肠粘膜损伤的发生和复发将具有重要意义。近年来，随着人们对胃肠粘膜保护机制认识的加深，越来越多的胃肠粘膜保护剂被应用于临床。现已在国内外应用的胃粘膜保护剂有胃粘膜屏障增强剂胶态枸橼酸铋钾、硫糖铝等。另外，近几年国内外相继开发出几十种新型胃粘膜保护剂，其各自的粘膜保护机制侧重点均有所不同。基于理想的促进受损胃肠粘膜修复实质是“动员”胃肠粘膜上皮干细胞(其特征性为细胞膜阳性表达LGR5抗原，即LGR5+细胞，下称LGR5+干细胞)增殖和抑制组织局部粘膜上皮的炎症反应。然而，这些胃粘膜保护剂的作用靶点不明确，对胃肠粘膜上皮干细胞“动员”能力和抗炎能力也不确定。虽然这些药物有较好的治疗效果，但有关其不良反应的报道也日益增多，例如胃黏膜保护剂均可引起便秘；胶态枸橼酸铋钾由于其铋剂的不溶性和局部作用的特点，服药期间口中可能带有氨味，并可使舌、大便变黑，牙齿短暂变色；长期服用可引起外周血铋离子积蓄；硫糖铝服后可能出现腹胀、腹泻等胃肠道反应等。因此，寻找更加安全有效的胃肠粘膜保护剂药物对于攻克这一全球性疾病具有重要意义。我们先前的研究发现，ANKRD22基因的表达是与胃肠粘膜损伤修复密切相关的，是潜在的作为胃肠粘膜修复保护剂药物靶标的理想选择。ANKRD22(Ankyrinrepeatdomain22)蛋白是一个具有4个锚蛋白重复基序(ANK)的小分子蛋白。每个ANK包含2个反向α螺旋和1个α发卡样的L形结构，大小约30-34个氨基酸残基，形成高亲和的分子连接绞手架结构。体内包含ANK基序的蛋白众多，功能非常广，而ANKRD22在人体胃组织及巨噬细胞中有高表达水平，是一个联系了细胞代谢重编程和核重编程的分子，提示ANKRD22这一靶点与胃肠组织粘膜上皮干细胞修复功能密切相关。目前关于ANKRD22这一靶点的3D结构研究较少，未发现其晶体结构或者冷冻电镜结构被解析。拓扑结构分析该靶点包含4个结构域，其氨基酸位置分别处于第N39-L68，第K72-L100，第L101-A130，第Y134-I163，但未发现任何关于其结构与功能关系的文献报道。在4个位点发现存在天然突变，分别位于第73位氨基酸(E→G)、第79(Y→H)、第148位氨基酸(Q→P)、第177位氨基酸(R→I)。但这些突变并未对ANKRD22的功能产生任何影响，这说明或许氨基酸第73位(E→G)、第79位(Y→H)、第148位(Q→P)、第177位(R→I)突变与否未参与ANKRD22行使功能，这对小分子结合区域的选择具有一定的指导意义。ANKRD22抑制剂具有促进胃肠粘膜上皮干细胞(LGR5+干细胞)扩增，间接激活Wnt经典通路的作用，有助于机体受损胃肠粘膜组织的康复。ANKRD22抑制剂及其衍生物有望成为具有靶向胃肠粘膜上皮干细胞、减轻炎症反应作用的新型胃肠粘膜修复保护剂。通过搜索BindingDB、DrugBank、专利数据库以及药渡等数据库，我们发现有关于ANKRD22靶点的多克隆抗体的研究，然而，到目前为止，尚未有人报道具有修复胃肠粘膜损伤效应的ANKRD22抑制剂。因此，鉴于ANKRD22可能参与的功能，开发靶向ANKRD22的小分子抑制剂具有较好应用前景。
技术实现思路
为解决上述
技术介绍
中提出的问题，本专利技术的第一个目的，在于提供作为ANKRD22抑制剂的先导化合物。所采用的技术方案为：作为ANKRD22抑制剂的先导化合物，其为与ANKRD22天然底物结合位点具有高亲和力的小分子化合物；亲和力为(1～9)×10-(5-12)M。“亲和力”是指分子的单一结合位点与其结合配偶体之间非共价相互作用总和的强度。进一步地，其以作为该化合物的关键结构。进一步地，其包括如下：本专利技术的第二个目的在于提出ANKRD22抑制剂的药物或药物组合物，药物是以上述先导化合物为活性成分作为ANKRD22抑制剂，以促进胃肠粘膜损伤修复作用的药物。药物组合物包括至少一种上述的先导化合物和制药学上可用的载体。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本专利技术化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。本专利技术的第三个目的在于提出一种ANKRD22抑制剂的筛选方法，其是运用分子对接筛选模型，通过高通量筛选系统从小分子化合物库中筛选出能够降解ANKRD22或抑制ANKRD22活性的上述先导化合物。本专利技术应用虚拟药物筛选技术与高通量筛选技术，通过建立虚拟ANKRD22抑制剂筛选方法，和ANKRD22活性检测方法，评价了化合物样品库中1,535,478个样品对ANKRD22的抑制活性，发现了一批抑制活性较高的化合物。进一步地，本专利技术是通过运行分子对接程序来从小分子化合物数据库中筛选与ANKRD22天然底物结合位点具有高亲和力的小分子化合物。进一步地，本专利技术是将ANKRD22蛋白质上结合其相互作用位点的活性口袋选定作为对接化合物的活性位点。进一步地，本专利技术利用所获得的三维结构信息和活性位点信息，在计算机上构建了一个针对ANKRD22的计算机辅助药物筛选系统，然后运用该系统从小分子化合物数据库中筛选与之活性位点有高亲和力的化合物分子。第二方面，本专利技术应用的52种ANKRD22抑制剂通过化学合成制得，且早期化合物安全性评估证明其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.作为ANKRD22抑制剂的先导化合物，其特征在于，其为与ANKRD22天然底物结合位点具有高亲和力的小分子化合物；亲和力为(1～9)×10

【技术特征摘要】
1.作为ANKRD22抑制剂的先导化合物，其特征在于，其为与ANKRD22天然底物结合位点具有高亲和力的小分子化合物；亲和力为(1～9)×10-(5-12)M。


2.根据权利要求1所述的作为ANKRD22抑制剂的先导化合物，其特征在于，其以作为该化合物的关键结构。


3.根据权利要求2所述的作为ANKRD22抑制剂的先导化合物，其特征在于，其包括如下：


























4.ANKRD22抑制剂的药物，其特征在于，其是以权利要求1-3任一所述的先导化合物为活性成分作为ANKRD22抑制剂，通过抑制ANKRD22活性或降解ANKRD22蛋白以促进胃肠粘膜损伤修复作用...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱永良，柳景文，朱悦，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33