一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用技术

技术编号:24323897 阅读:77 留言:0更新日期:2020-05-29 17:31
本发明专利技术提供了一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用,属于抗艾滋病药物技术领域。本发明专利技术提供的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐,具有式I所示的结构。本发明专利技术提供的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐具有明显的抑制HIV蛋白酶活性;并且对DRV耐药株具有显著的抑制活性;毒性研究显示其毒性低、具有良好的成药性,对HIV‑1蛋白酶的抑制活性是阳性对照药物DRV对HIV‑1蛋白酶的抑制活性的286~1052倍,对DRV耐药株的抑制活性与对野生型HIV‑1耐药株的抑制活性仅降低了1.10~3.23倍,作为抗艾滋病药物具有良好的应用前景。

A carbonyl compound containing amino acid linkage or a pharmaceutically acceptable salt thereof and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
本专利技术涉及抗艾滋病药物
,具体涉及一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
技术介绍
获得性免疫缺陷综合征(AcquiredImmuneDeficiencySyndrome,AIDS),又称艾滋病,是人类因感染免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus,HIV)而导致免疫缺陷,并引发一系列机会性感染及肿瘤的综合征。上世纪90年代中期蛋白酶抑制剂的出现意味着“鸡尾酒疗法”的开端,即高效抗逆转录病毒联合疗法(highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART),由美籍华裔科学家何大一于1996年提出,是目前治疗艾滋病最有效的方法,主要有二联疗法(dual-therapy)、三联疗法(triple-therapy)及四联疗法(teraple-therapy)等。HAART克服了单一药物易产生耐药性的特点,然而这种疗法剂量大、毒副作用强、药物相互作用复杂、患者依从性差,并且依然存在交叉耐药及严重的毒副作用、药代性质复杂等问题。以上面临的严峻形势迫使人们不断探索寻找新颖的抗HIV药物。HIV-1蛋白酶(protease,PR)、逆转录酶(reversetranscriptase,RT)和整合酶(integrase,IN)是病毒复制过程中的三个重要的酶。其中HIV-1蛋白酶是由HIV基因编码的一种特异性天冬氨酰蛋白酶,是由两条相同的肽链组成的同质二聚体,每一条肽链由99个氨基酸组成,每条单体都含有特异的口片层、β转角及伸展的多肽链结构。蛋白酶的活性中心位于两条链之间,由两个富含甘氨酸的β发夹结构和两个天冬氨酸-苏氨酸-甘氨酸(Asp-Thr-Gly)片段组成。活性位点的催化作用是由一对天冬氨酸残基进行调节的。蛋白酶的主要作用是在病毒复制过程中将gag和gag-pol基因产物裂解成病毒成熟所需的结构蛋白(基质、壳、核壳)和酶类。抑制蛋白酶的活性可使被感染的细胞只能产生不成熟、不具有感染性的病毒。因此,HIV-1PR是研发抗HIV药物的重要靶点。Darunavir(DRV)是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类蛋白酶抑制剂,是目前生物利用度最高的蛋白酶抑制剂。它在抑制蛋白酶的方式上与“传统”的药物不同,不仅可以与活性位点结合,同时也可以与单体肽链结合。因此,DRV在临床应用上有“传统”药物无法比拟的优势。然而近年来在用药过程中也出现了多药耐药株,如cHIVNL4-3WT、HIVDRVRP20、HIVDRVRP30及HIVDRVRP51等。因此,研发新型抗耐药HIV药物尤其是抗DRV耐药株的HIV-1蛋白酶抑制剂迫在眉睫。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用,本专利技术提供的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐具有显著的抑制HIV蛋白酶的活性,对DRV耐药株具有明显的抑制活性,毒性低,具有良好的成药性。为了实现上述专利技术目的,本专利技术提供以下技术方案:本专利技术提供了一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐,所述包含氨基酸连接链的羰基化合物具有式I所示结构:式I中,Y为Linker为氨基酸片段;Rx为羟基、甲氧基、甲硫基、氨基或氨甲基;当X为-CH2-或X不存在时,R为Ra或Rb;当X为-O-或-S-时,R为Rc、Rd、Re或Rf;所述Ra为所述Rb为所述Rc为所述Rd为所述Re为所述Rf为其中,R1~R12独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C2~C6烯基、C3~C6环烯基、C1~C6烷氧基、C3~C6烷氧烯基、羟基取代的苯丙烯氧基、甲氧基取代的苯丙烯氧基、羟基单取代的苯丙烯基、羟基双取代的苯丙烯基、甲氧基单取代的苯丙烯基、甲氧基双取代的苯丙烯基羟基、羟基单取代的苯丙酰氧基、羟基双取代的苯丙酰氧基、甲氧基单取代的苯丙酰氧基或甲氧基双取代的苯丙酰氧基;R13~R17独立地为氢、羟基或氨基。优选的,所述包含氨基酸连接链的羰基化合物具有式I-1~I-6所示的结构中的任意一个:优选的,所述Linker包括本专利技术提供了上述技术方案所述的包含氨基酸连接链的羰基化合物的制备方法,(i)式I中,当X为-CH2-或X不存在,R为Ra或Rb时,所述羰基化合物的制备方法包括以下步骤:将化合物II-1和胺衍生物在催化剂的作用下进行缩合反应,得到具有式I所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物;所述化合物II-1为其中,n为0或1,R为Ra或Rb;所述Ra为所述Rb为其中,R1~R12独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C2~C6烯基、C3~C6环烯基、C1~C6烷氧基、C3~C6烷氧烯基、羟基取代的苯丙烯氧基、甲氧基取代的苯丙烯氧基、羟基单取代的苯丙烯基、羟基双取代的苯丙烯基、甲氧基单取代的苯丙烯基、甲氧基双取代的苯丙烯基羟基、羟基单取代的苯丙酰氧基、羟基双取代的苯丙酰氧基、甲氧基单取代的苯丙酰氧基或甲氧基双取代的苯丙酰氧基;(ii)式I中,当X为-O-或-S-,R为Rc或Rd时,所述羰基化合物的制备方法包括以下步骤:将环醚化合物与乙酸酐进行乙酰化保护反应,得到第一中间产物;将所述第一中间产物与苄胺进行脱保护反应,得到第二中间产物;将所述第二中间产物与对硝基苯基氯甲酸酯进行取代反应,得到化合物II-2;将化合物II-2与胺衍生物在胺类催化剂的作用下进行缩合反应,得到带有乙酰基保护的前体化合物;将所述带有乙酰基保护的前体化合物进行脱保护基反应,得到具有式I所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物;所述环醚化合物具有式a或式b所示的结构:其中,R13~R17独立地为氢、羟基或氨基;所述化合物II-2包括其中,R13'~R17'独立地为氢、乙酰氧基或乙酰氨基;(iii)当式I中X为-O-或-S-,R为Re或Rf时,所述羰基化合物的制备方法包括以下步骤:将化合物II-3与胺衍生物在胺类催化剂的作用下进行缩合反应,得到具有式I所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物;所述化合物II-3具有式c或式d所示的结构:所述Re为所述Rf为(i)、(ii)和(iii)中,所述胺衍生物具有式III所示的结构:其中,Rx为甲氧基、甲硫基、硝基或氨甲基;Y为Linker为氨基酸片段。优选的,所述具有式III所示的结构的胺衍生物的制备方法,包括以下步骤:将胺化合物与带有Boc保护基的氨基酸片段在催化剂作用下进行缩合反应,得到带有Boc保护基的胺化合物;将所述带有Boc保护基的胺化合物进行脱保护基反应,得到具有式III所示结构的胺衍生物;所述胺化合物具有式e、式f或式g所示的结构:优选本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐,所述包含氨基酸连接链的羰基化合物具有式Ⅰ所示结构:/n

【技术特征摘要】
1.一种包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐,所述包含氨基酸连接链的羰基化合物具有式Ⅰ所示结构:



式I中,Y为
Linker为氨基酸片段;
Rx为羟基、甲氧基、甲硫基、氨基或氨甲基;
当X为-CH2-或X不存在时,R为Ra或Rb;
当X为-O-或-S-时,R为Rc、Rd、Re或Rf;
所述Ra为所述Rb为所述Rc为所述Rd为所述Re为所述Rf为
其中,R1~R12独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C2~C6烯基、C3~C6环烯基、C1~C6烷氧基、C3~C6烷氧烯基、羟基取代的苯丙烯氧基、甲氧基取代的苯丙烯氧基、羟基单取代的苯丙烯基、羟基双取代的苯丙烯基、甲氧基单取代的苯丙烯基、甲氧基双取代的苯丙烯基羟基、羟基单取代的苯丙酰氧基、羟基双取代的苯丙酰氧基、甲氧基单取代的苯丙酰氧基或甲氧基双取代的苯丙酰氧基;R13~R17独立地为氢、羟基或氨基。


2.根据权利要求1所述的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述包含氨基酸连接链的羰基化合物具有式I-1~I-6所示的结构中的任意一个:





3.根据权利要求1或2所述的包含氨基酸连接链的羰基化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述Linker包括


4.权利要求1~3任一项所述的包含氨基酸连接链的羰基化合物的制备方法,(i)式I中,当X为-CH2-或X不存在,R为Ra或Rb时,所述羰基化合物的制备方法包括以下步骤:
将化合物II-1和胺衍生物在催化剂的作用下进行缩合反应,得到具有式I所示结构的包含氨基酸连接链的羰基化合物;
所述化合物II-1为其中,n为0或1,R为Ra或Rb;所述Ra为所述Rb为
其中,R1~R12独立地为氢、羟基、羟甲基、氨基、卤素、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C2~C6烯基、C3~C6环烯基、C1~C6烷氧基、C3~C6烷氧烯基、羟基取代的苯丙烯氧基、甲氧基取代的苯丙烯氧基、羟基单取代的苯丙烯基、羟基双取代的苯丙烯基、甲氧基单取代的苯丙烯基、甲氧基双取代的苯丙烯基羟基、羟基单取代的苯丙酰氧基、羟基双取代的苯丙酰氧基、甲氧基单取代的苯丙酰氧基或甲氧基双取代的苯丙酰氧基;
(ii)式I中,当X为-O-或-S-,R为Rc或Rd时,所述羰基化合物的制备方法包括以下步骤:
将环醚化合物与乙酸酐进行乙酰化保护反应,得到第一中间产物;
将所述第一中间产物与苄胺进行脱保护反应,得到第二中间产物;
将所述第二中间产物与对硝...

【专利技术属性】
技术研发人员:朱梅王玉成岑山董飚王菊仙彭宗根王宇佳张国宁单淇杜潇楠王明华牛伟萍窦月周慧宇胡尚玖王维
申请(专利权)人:中国医学科学院医药生物技术研究所
类型:发明
国别省市:北京;11

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