沙库必曲中间体及其合成方法、应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种沙库必曲中间体及其合成方法、应用，其中合成方法包括：以D‑联苯基丙氨酸为初始原料相继进行的多次反应；以及结晶、过滤，得到所述(R)‑2‑(N‑叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇；本发明专利技术的沙库必曲中间体及其合成方法、应用通过选用D‑联苯基丙氨酸做初始原料，结合后续添加的反应物相继进行多次反应，最终合成(R)‑2‑(N‑叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇，具有反应步骤简单、环保，有利于工业化生产等优点，尤其是产物化学纯度可达96%以上，收率可达到85%以上，有较好的工业前景，此外，本(R)‑2‑(N‑叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的合成方法可循环套用回收的金属催化剂和浓缩滤液，使得本(R)‑2‑(N‑叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的合成成本低，更加利于工业化生产。

Intermediate of shakubiqu and its synthesis and Application

【技术实现步骤摘要】
沙库必曲中间体及其合成方法、应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种沙库必曲中间体及其合成方法、应用。
技术介绍
心力衰竭(简称心衰)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，为各种心脏疾病的终末阶段，其发病率高，病死率高。随着人口老龄化的加剧，冠心病，高血压，糖尿病，心肌梗死等常见致心衰疾病的发病率的逐年增加，心衰的患病率显著上升，心衰给人类带来的健康和经济负担会越来越重,是今后心血管医生面临的最重要战场。2015年7月，巴塞尔-诺华公司宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了以前称为LCZ696的EntrestoTM(沙曲比/缬沙坦)片剂用于治疗射血分数降低的心力衰竭，可降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。LCZ696是沙库比曲与缬沙坦的共晶体。LCZ696颠覆了十几年来一成不变的心力衰竭治疗法则，其治疗效果远高于目前的一线治疗药物“依那普利”。(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇是LCZ696组份之一的沙库必曲的重要中间体之一，随着LCZ696药物在医药领域的良好疗效，该中间体的需求量将会大大增加，因此，找到低成本，高收率的、规模制备(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇,具有很强的实际应用价值。(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的结构式如下：目前，合成(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的方法已有多种研究报道报道：1)其中在专利W02014032627中报道了以4-溴联苯为原料,先经过格氏反应，再和手性的环氧丙烷反应、然后氨化、氨基保护化得到目标产物(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇，如下所示:该方法采用格氏反应,其活性高,反应条件苛刻，需要严格无水、无氧，同时在反应过程中使用到了三苯基膦试剂,该试剂环境污染较大，因此，该合成方法不适合大批量生产。2)在专利CN105237560A中以D-丝氨酸甲酯盐酸盐为起始物料，通过三苯甲基保护、酯化、关环、脱保护及上Boc、还原、叔丁基二甲基氯硅烷保护、格氏反应、脱保护制得目标产物，如下所示：该方法频繁采用保护脱保护的方式，原子利用率低，造成成本升高。并且工艺中同样采用了格氏反应，不适合放大反应。3)在专利CN201510578877中首先以(R)-N-乙酰基联苯丙氨酸乙酯用硼氢化钠还原成(R)-2-乙酰氨基联苯丙醇，再经过酸水解、氨基保护得到产物：该方法虽然反应步骤较少，合成路线简单，但是该方法，从(R)-N-乙酰基联苯丙氨酸乙酯合成至(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的小试总收率只有50％多，收率较低，所以同样不适用于工业化生产。从以上几种现有的制备(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的方法可以看出，找到低成本，高收率，合成步骤较短适合工业化生产的方法具有很重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种沙库必曲中间体及其合成方法、应用。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的合成方法，包括：以D-联苯基丙氨酸为初始原料相继进行的多次反应；以及结晶、过滤，得到所述(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇。进一步，第一次反应的反应式为：进一步，第一次反应包括：将D-联苯基丙氨酸加入到水中，加碳酸钠维持PH＝8-9；然后加入BOC-酸酐常温反应7.5-8.5h；再用PH值调节剂调节PH＝1-2；以及结晶、过滤得到BOC-D-联苯基丙氨酸，待用。进一步，所述D-联苯基丙氨酸与BOC-酸酐的摩尔比值为1：1.1-1.2。进一步，第二次反应的反应式为：进一步，第二次反应包括：BOC-D-联苯基丙氨酸溶解在水中，加H2SO4维持PH＝1-3；然后加入金属催化剂，通氢气，待保证纯氢环境后升温到90-110℃，并保持压力6-8MPa的条件下反应7.5-8.5h；反应结束后，回收过滤出的金属催化剂和浓缩至小体积的滤液；以及浓缩完成后加入碱醇混合溶液搅拌结晶得到所述(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇。进一步，所述碱醇混合溶液包括：饱和NaOH溶液和甲醇溶液；所述饱和NaOH溶液和甲醇溶液的摩尔比值为3：1。进一步，所述金属催化剂的用量为BOC-D-联苯基丙氨酸用量的2％。进一步，所述合成方法还包括：将BOC-D-联苯基丙氨酸加入到第二次反应中回收的浓缩滤液，再加入回收的金属催化剂，重复第二次反应的步骤，以得到所述(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇。又一方面，本专利技术还提供了一种(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇，所述(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的结构式为：第三方面，本专利技术还提供了一种(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇合成用第一反应物，所述第一反应物的结构式为：第四方面，本专利技术还提供了一种(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇作为合成沙库必曲中间体的应用。本专利技术的有益效果是，本专利技术的沙库必曲中间体及其合成方法、应用通过选用D-联苯基丙氨酸做初始原料，结合后续添加的反应物相继进行多次反应，最终合成(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇，具有反应步骤简单、环保，有利于工业化生产等优点，尤其是产物化学纯度可达96％以上，收率可达到85％以上，有较好的工业前景。附图说明下面结合附图和实施例对本专利技术进一步说明。图1是本专利技术(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的合成方法的工艺流程图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1如图1所示，本实施例1提供了一种(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的合成方法，包括：步骤S1，以D-联苯基丙氨酸为初始原料相继进行的多次反应；以及步骤S2，结晶、过滤，得到所述(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇。具体的，本实施例1的合成方法选用D-联苯基丙氨酸做初始原料，反应步骤简单、环保，有利于工业化生产。产物化学纯度可达96％以上，收率可达到85％以上，有较好的工业前景。第一次反应的反应式为：作为第一次反应的一种可选的实施方式。第一次反应包括：将D-联苯基丙氨酸加入到水中，加碳酸钠维持PH＝8-9；然后加入BOC-酸酐常温反应7.5-8.5h；再用PH值调节剂调节PH＝1-2；以及结晶、过滤得到BOC-D-联苯基丙氨酸，待用。可选的，所述PH值调节剂例如但不限于采用稀盐酸作为PH值调节剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的合成方法，其特征在于，包括：以D-联苯基丙氨酸为初始原料相继进行的多次反应；以及/n结晶、过滤，得到所述(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇。/n

【技术特征摘要】
1.一种(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的合成方法，其特征在于，包括：以D-联苯基丙氨酸为初始原料相继进行的多次反应；以及
结晶、过滤，得到所述(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第一次反应的反应式为：





3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第一次反应包括：
将D-联苯基丙氨酸加入到水中，加碳酸钠维持PH＝8-9；
然后加入BOC-酸酐常温反应7.5-8.5h；
再用PH值调节剂调节PH＝1-2；以及
结晶、过滤得到BOC-D-联苯基丙氨酸，待用。


4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，
所述D-联苯基丙氨酸与BOC-酸酐的摩尔比值为1：1.1-1.2。


5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
第二次反应的反应式为：





6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，
第二次反应包括：
BOC-D-联苯基丙氨酸溶解在水中，加H2SO4维持PH＝1-3；
然后加入金属催化剂，通氢气，待保证纯氢环境后升温到90-110℃，并保持压力6-8MPa的条件下反应7.5-8.5h...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴法浩，李钢，高仰哲，王志航，
申请(专利权)人：南京红杉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32