环烷烃化合物的制备方法技术

技术编号:24323865 阅读:156 留言:0更新日期:2020-05-29 17:31
本发明专利技术提供了环烷烃化合物的制备方法。具体而言,本发明专利技术提供了利用一种新环烷烃构造方法制备式I所示化合物,该制备方法更加绿色环保。

Preparation of cycloalkanes

【技术实现步骤摘要】
环烷烃化合物的制备方法
本专利技术属于化学领域,涉及一种环烷烃化合物的制备。
技术介绍
环丙基是比较常见结构单元,在药物活性分子中,常常作为与药物活性相关的单元修饰分子结构。WO2017107754公开新一代的高效低毒的针对雌激素信号通路的SERD。针对阿斯利康公司开发的AZD-9496化合物,该新型结构的SERD在对E与ER的结合的抑制作用、ER降解和MCF7细胞增殖等方面都表现出良好的活性,特别在ER降解的Emax值方面,具有更为突出的优势。具体结构如下:常规制备环丙基结构化合物的方法,如烯烃与重氮甲烷(TetrahedronLett.1993,34,281)、硫叶利德(Synlett1991,56;)或其它类似试剂反应的方法(J.Am.Chem.Soc.,1997,119(13),pp3171–3172,Synth.Commun.1996,26,1371),Stille、Grignard或Nyigi等偶联反应可化合物中直接引入环丙基结构(J.Org.Chem.1977,42,1821.)。Wallace等人(TetrahedronLetters43(2002)6987–6990)报道了Suzuki偶联反应制备系列环丙基结构化合物,但上述环丙基化合物的制备方法多用到重金属催化剂,制约了环丙基化合物的放大生产;同时,重金属的使用也给后期药物活性分子质量研究和控制带来麻烦。为此,药物研究者需要开发新的绿色环保的环丙基化合物的制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于制备式I化合物的方法,包括:式ID化合物转化为式I化合物的步骤,其中,R1、R2各自相同或不同,各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、硝基、芳基和杂芳基,其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、环烷基、羧基、醛基、硝基、杂环基、芳基或杂芳基中一个或多个取代基所取代;L选自卤素、氰基、C(O)2R3、S(O)2R3;R3选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;m为0、1、2、3、4或5;n为0、1、2或3;w为1、2、3或4。在一些实施方案中,式ID化合物通过一步或一步以上反应转化为式I化合物。在一些实施方案中,其中所述式ID化合物为其制备方法包括:式ID1化合物反应得式I化合物的步骤,其中,R1、R2、m、n和w如式I化合物中所定义,R4选自氢原子、烷基、环烷基、芳基和杂芳基,其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、羧基、硝基、杂环基、芳基或杂芳基中一个或多个取代基所取代。进一步地,式ID1化合物在碱性条件下进行反应。在一些实施方案中,所述碱选自氟化钾。在另一些实施方案中,所述反应溶剂为非质子性溶剂,所述溶剂选自如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。在可选实施方案中,所述反应条件为氟化钾/二甲亚砜。选用该反应条件,能有效脱除化合物中羧基结构,进而得到环烷烃化合物。在优选实施方案中,本专利技术中脱羧反应温度50~150℃,可以为50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150℃。在另一些实施方案中,其中所述式ID为其制备方法包括:式ID2化合物反应得式I化合物的步骤,其中,R1、R2、m、n和w如式I化合物中所定义,R4如式ID1化合物中所定义。进一步地,式ID2化合物在还原剂条件下进行反应,所述还原剂选自金属镁、金属锌;所述反应溶剂选自质子溶剂,包括但不限于甲醇;所述反应温度选自10~90℃,可以为10、20、30、40、50、60、70、80、90℃。为了保证反应高效、高质进行,我们对常规质子溶剂进行了筛选,发现甲醇非常适合前述式ID2化合物的还原反应体系,不仅有效提供质子,还可以有效避免专利技术过程副反应的发生。另一方面,本专利技术制备式I化合物的方法还包括式IC化合物转化为式ID化合物的步骤,其中,R1、R2、m、n、w、L如式I化合物中所定义。在一些实施方案中,所述式ID化合物为其制备方法包括:式IC1化合物在碱性条件下与式E化合物反应得式IC-1化合物,随后式IC-1转化为式ID1化合物的步骤,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯,其中,X1、X2相同或不同,各自独立选自卤素、磺酰氧基,所述磺酰氧基优选自-OTs、-OMs、-OTf。在另一些实施方案中,所述式ID化合物为其制备方法包括式IC2化合物在碱性条件下与式E化合物反应得式ID2化合物的步骤,所述碱优选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯,其中,X1、X2相同或不同,各自独立选自卤素、磺酰氧基,所述磺酰氧基优选自-OTs、-OMs、-OTf。在一些实施方案中,IC2化合物与式E化合物反应所用溶剂为极性非质子性溶剂,包括但不限于N,N–二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺。在一些实施方案中,本专利技术中式I化合物为其制备方法包括式IC1-a化合物与1,2-卤素乙烷反应得式IC1-b化合物,式IC1-b化合物水解得式IC1-c化合物,随后式IC1-c化合物脱羧基得式I-1化合物,或者,包括式IC2-a化合物与1,2-卤素乙烷反应得式IC2-b化合物,随后式IC2-b化合物脱磺酰基得式I-1化合物,另一方面,在优选实施方案中式I化合物选自其中,X为卤素,氟、氯、溴或碘,优选溴或碘。在另些实施方案中,制备式I-1A化合物的方法,选自:方法一:或者,方法二:其中,R4为甲基或苯基。本专利技术还提供了一种用于制备式II化合物的方法,包括前述制备式I化合物的方法步骤,以及式I化合物转化为式II化合物的步骤,或者,包括式ID化合物转化为式IID化合物,随后式IID化合物转化为式II化合物的步骤,其中,R5为氨基,R1、R2、m、n和w如式I化合物所示。在一些实施方案中,式II化合物为其制备方法包括前述制备式I-I化合物的方法步骤,以及式I-1化合物还原的步骤,在一些实施方案中,式II化合物为其制备方法包括:式ID-1化合物经还原得式IID-1化合物,随后式IID-1脱羧基得式II-1化合物的步骤,其中,R4如式I化合物中所述。在一些实施方案中,式II化合物为其制备方法包括:式ID-2化合物经还原得式IID-2化合物,随后式IID-2化合物脱磺酰基得式II-1化合物的步骤,在另一些实施方案中,本专利技术中式II化合物选自一些可选实施方案提供制备式II-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于制备式I化合物的方法,/n

【技术特征摘要】
20181122 CN 20181139646431.用于制备式I化合物的方法,



包括:式ID化合物转化为式I化合物的步骤,



其中,R1、R2各自相同或不同,各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、硝基、芳基和杂芳基,其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、环烷基、羧基、醛基、硝基、杂环基、芳基或杂芳基中一个或多个取代基所取代;L选自卤素、氰基、C(O)2R3、S(O)2R3;
R3选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
m为0、1、2、3、4或5;
n为0、1、2或3;
w为1、2、3或4。


2.如权利要求1所述的方法,其中所述式ID化合物为



包括:式ID1化合物反应得式I化合物的步骤,



其中,R1、R2、m、n和w如权利要求1所定义,R4选自氢原子、烷基、环烷基、芳基和杂芳基,其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、羧基、硝基、杂环基、芳基或杂芳基中一个或多个取代基所取代。


3.如权利要求1所述的方法,其中所述式ID为



包括:式ID2化合物反应得式I化合物的步骤,



其中,R1、R2、m、n和w如权利要求1所定义,R4如权利要求2所定义。


4.如权利要求2所述的方法,其中所述反应的条件选自氢化钾、氢化钠和含氟无机盐,优选含氟无机盐,更优选氟化钾;所述反应溶剂优选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。


5.如权利要求3所述的方法,其中所述反应在还原剂条件下进行,所述还原剂选自金属镁、金属锌。


6.如权利要求5所述的方法,其中所述还原剂条件中还含有醇,所述的醇选自甲醇、乙醇和异丙醇,优选甲醇。


7.如权利要求1-6所述的方法,其还包括式IC化合物转化为式ID化合物的步骤,





8.如权利要求7所述的方法,其中所述式ID化合物为



包括:式IC1化合物在碱性条件下与式E化合物反...

【专利技术属性】
技术研发人员:黄建祝令建管忠俊朱林桂邹洋
申请(专利权)人:上海盛迪医药有限公司上海森辉医药有限公司江苏恒瑞医药股份有限公司
类型:发明
国别省市:上海;31

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