一种去甲二氢愈创木酸（NDGA）新的合成方法技术

去甲二氢愈创木酸具有广泛的生理活性和药理活性。本发明专利技术公开了一种去甲二氢愈创木酸新的合成方法，其包括以下步骤：以藜芦酮为原料，在催化剂的作用下发生还原偶联反应，得到频哪醇；频哪醇在质子酸或者路易斯酸催化下，被三烷基硅烷或者三芳基硅烷还原，生成1,4‑二(3,4‑二甲氧基苯基)‑2,3‑二甲基丁烷；最后在氢卤酸或者路易斯酸的作用下，醚键断裂，合成了去甲二氢愈创木酸。化合物结构用

【技术实现步骤摘要】
一种去甲二氢愈创木酸(NDGA)新的合成方法
本专利技术涉及一种去甲二氢愈创木酸(Nordihydroguaiareticacid，NDGA)新的合成方法，具体地说，是一种从藜芦酮为原料经过三步反应合成去甲二氢愈创木酸的方法，属于化工和化学医药领域。
技术介绍
去甲二氢愈创木酸(NDGA)是SchroeterG等人于1918年从常青灌木Larreadivaricata中提取的一种内消旋天然成分(参考文献：SchroeterGetal,Chem.Ber.1918,51,1587)。国内外学者对NDGA的生物活性进行了多年研究，发现其具有多种生物活性，其中最具有代表性的是其能抑制脂氧化酶的活性，是脂氧化酶的强烈抑制剂(SekharamMetal.J.Biochem,2000,346(3)，751-758；MiwaMetal.ProstaglandinsLeukotrienesandEssentialFattyAcids,2000,62(3),189-193；CoffaGetal.Lipids,2000,35(11),1195-1204)。脂氧化酶是催生花生四烯酸代谢产生5,8,12,15-二十碳四烯酸和白三烯等产物的关键酶。近年来研究表明，脂氧化酶在恶性肿瘤的发生、发展过程中起了重要作用，而抑制脂氧化酶及其产物的表达有可能预防和逆转恶性肿瘤的发生(丁佩剑等，承德医学院学报，2008，25(1)，67-69)，因此脂氧化酶抑制剂在肿瘤的相关研究和防治中有着广阔前景。NDGA具有抗氧化、抗菌抗病毒、抗风湿、降血糖等多种功效(陈玮等，现代肿瘤医学，2007，15(2),291-294)，国外曾作为食品添加剂使用，以防止食物酸败。近年来，生物学和药学研究发现，NDGA能抑制多种肿瘤细胞，如恶性胶质瘤、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、纤维肉瘤、黑色素瘤、前列腺癌等肿瘤细胞的增殖，并诱导其凋亡或者有一定的抑制作用(SeufferleinTetal.Br.J.Cancer,2002,86(7),1188-1196；AvisIMetal.J.ClinInvest,1996,97(3),806；BarnalyJMetal.DrugsAging,1997,11(3),186；RetchRetal.Prostaglandins,1996,5(1),1；朱绍兴等，中华泌尿外科杂志，2008，29(11)，767-769)。国外近年研究发现，NDGA能阻止黄曲霉素B诱发的动物肝细胞的发生。NDGA抗肿瘤作用的确切机制仍不清楚，其最为人知的作用是特异性地抑制花生四烯酸代谢途径中脂氧化酶的活性，从而减少白三烯的合成。并且NDGA毒性较小，因此NDGA的抗癌前景受到越来越多的关注。目前，合成NDGA的方法已有一些报道。DharRK等人在(IndianPatent,2012,2011CH00247和IndianPatent,2014，2012CH04521A)中报道了一种NDGA的合成方法，以藜芦酮为原料，经过生成烯烃、催化加氢和脱甲氧基三步反应合成了外消旋的NDGA，总收率49.8％，GezginiMH等人在(TetrahedronLett.2001,42(35),6083-6085)中报道了以藜芦酮为原料，经过生成频哪醇、烯烃、催化加氢和脱甲氧基四步反应合成了NDGA，LiebsrmanSV等人在(J.Am.Chem.Soc.；1947,69(6),1540-1541)公开了以黄樟素为原料，经过四步反应合成了NDGA，总收率非常低，只有1.67％。卞修武等人在(中国专利技术专利，2003，1405142A)中公开了以香兰素为原料，经过八步反应合成了NDGA，总收率12.54-48.42％。XiaYamu等人在(J.Serb.Chem.Soc.2010,75(10),1325-1335)中报道了以胡椒醛为原料，经过经过七步反应合成了NDGA，总收率低。夏亚穆等人在(有机化学，2008，28(6)，1040-1043)中报道了以胡椒醛为原料，经过九步反应合成了NDGA。吴安心等人在(药学学报，1997，22(4)，278-281)中公开了以香草醛为原料，经过九步反应合成了NDGA。反PearlIA等人在(U.S.Patent,1953,2644822)中公开了以4-羟基-3-甲氧基苯甲醛为原料，经过六步反应合成了NDGA，每一步反应没有收率的信息。ParkhurstRM等人在(U.S.Patent，1985，4562298A)中公开了以二酮为原料，经过四步反应合成了具有旋光性的NDGA，首先原料二酮不易得到，也需要合成，另外还用到氢化铝锂、碘甲烷等不利于工业化的试剂，有一步反应在-80℃条件下进行。上述已知的NDGA合成文献和专利，存在着诸如反应路线长、反应条件苛刻、收率较低，原料或者试剂昂贵，有些反应需要柱层析分离，实验后处理比较麻烦等不足，限制了NDGA的工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种去甲二氢愈创木酸(NDGA)新的合成方法。该方法所用的原料和试剂易得，反应路线短，反应条件温和，产率较高，成本低廉，为工业化合成去甲二氢愈创木酸开辟一条简便的路径。本专利技术解决其技术问题所采取的技术方案是：一种去甲二氢愈创木酸新的合成方法，包括以下步骤：1.以干燥的二氯甲烷、四氢呋喃或者氯仿为溶剂，氮气保护下，藜芦酮和四氯化钛或者藜芦酮和四氯化钛/锌粉发生还原偶联反应，滴加完四氯化钛后，室温或者回流搅拌若干小时，可高产率的生成频哪醇：1,4-二(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基-2,3-丁二醇，反应产物用重结晶纯化。2.以干燥的二氯甲烷、四氢呋喃或者氯仿为溶剂，由方法1所得频哪醇被三烷基硅烷或者三芳基硅烷还原时，加入质子酸或者路易斯酸催化剂，以提高还原反应速度。(1)当三烷基硅烷为三乙基硅烷、质子酸催化剂为三氟乙酸时，氮气保护下，还原反应回流5～12小时；(2)当三芳基硅烷为三苯基硅烷、质子酸催化剂三氟乙酸时，氮气保护下，还原反应室温搅拌36～48小时；(3)当三烷基硅烷为三乙基硅烷、路易斯酸催化剂为三氟化硼时，在-20～25℃还原反应2～5小时。三种方法都高产率生成1,4-二(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷，粗产物经重结晶纯化。3.由方法2所得的还原产物：1,4-二(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷和氢溴酸水溶液反应，醚键断裂，去甲氧基保护基，高产率生成去甲二氢愈创木酸。(1)当密闭反应装置时，加热至115～135℃和氢卤酸的水溶液反应5～15小时；(2)当反应装置和大气相通时，回流条件下反应5～15小时。4.步骤1中藜芦酮和四氯化钛的摩尔比为1.0:1.0～1.5或者藜芦酮、四氯化钛和锌粉的摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.5～3.0，有机溶剂的质量为藜芦酮质量的7～20倍。反应条件是氮气保护下室温或者回流搅拌若干小时，反应产物用石油醚-乙酸乙酯、乙醇、丙酮、三氯甲烷、四氢呋喃重结晶。5.步骤2中当三烷基硅烷为三乙基硅烷、质子酸催化剂为三本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种去甲二氢愈创木酸新的合成方法，包括以下步骤：/n（1）在有机溶剂中，氮气保护下，四氯化钛或者四氯化钛/锌粉使得藜芦酮发生还原偶联反应，生成频哪醇：1,4-二(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基-2,3-丁二醇，反应产物用重结晶纯化；所述的有机溶剂为干燥的二氯甲烷、四氢呋喃或者氯仿，重结晶溶剂为石油醚-乙酸乙酯、苯-乙醇、丙酮、三氯甲烷、四氢呋喃；/n（2）将步骤（1）中制备的1,4-二(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基-2,3-丁二醇溶解在干燥的二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷中，在质子酸或者路易斯酸催化下，1,4-二(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基-2,3-丁二醇被三烷基硅烷或三芳基硅烷还原成1,4-二(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷，粗产物经过重结晶得到纯品；所述三烷基硅烷为三乙基硅烷，三芳基硅烷为三苯基硅烷，所述质子酸催化剂为三氟乙酸，所述路易斯酸为三氟化硼、三氯化铝、B(C

【技术特征摘要】
1.一种去甲二氢愈创木酸新的合成方法，包括以下步骤：
（1）在有机溶剂中，氮气保护下，四氯化钛或者四氯化钛/锌粉使得藜芦酮发生还原偶联反应，生成频哪醇：1,4-二(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基-2,3-丁二醇，反应产物用重结晶纯化；所述的有机溶剂为干燥的二氯甲烷、四氢呋喃或者氯仿，重结晶溶剂为石油醚-乙酸乙酯、苯-乙醇、丙酮、三氯甲烷、四氢呋喃；
（2）将步骤（1）中制备的1,4-二(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基-2,3-丁二醇溶解在干燥的二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷中，在质子酸或者路易斯酸催化下，1,4-二(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基-2,3-丁二醇被三烷基硅烷或三芳基硅烷还原成1,4-二(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷，粗产物经过重结晶得到纯品；所述三烷基硅烷为三乙基硅烷，三芳基硅烷为三苯基硅烷，所述质子酸催化剂为三氟乙酸，所述路易斯酸为三氟化硼、三氯化铝、B(C6F5)3，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、氯仿的单一溶剂或者混合溶剂；
（3）将步骤（2）制得的1,4-二(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基丁烷加入试剂在酸性条件下，在室温至回流温度下，去甲氧基保护，得到去甲二氢愈创木酸，粗产物经过重结晶得到纯品；所述重结晶溶剂为30~70%的乙酸，30~80%的甲酸，20~70%的甲醇，20~70%的乙醇中的一种；所述试剂为氢卤酸或者乙酸的质子酸、以及选自三氟化硼或者三氯化铝的路易斯酸，用路易斯酸时，用二氯甲烷溶解反应物。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中藜芦酮和四氯化钛的摩尔比为1.0:1.0~1.5或者藜芦酮、四氯化钛和锌粉的摩尔比为1.0:1.0~2.0:1.5~3.0，有机溶剂的质量为藜芦酮质量的7~20倍。


3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中的质子酸为三氟乙酸、三烷基硅烷为三乙基硅烷，1,4-二(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二甲基-2,3-丁二醇、三乙基硅烷和三氟乙酸的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏贵平，
申请(专利权)人：晋城天成科创股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山西;14