一种芳基氘代甲烷的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种芳基氘代甲烷的合成方法，涉及有机合成技术领域。所述的芳基氘代甲烷的合成方法包括：酮、氘气在金属催化剂、碱和卤代芳烃的存在下，酮羰基被氘替代构建碳氘键。本方法能够高效地对芳基甲烷类结构化合物进行氘代，得到氘代的化合物；可用于合成氘代的药物中间体，进而获得氘代药物，可广泛地应用于具有芳基甲烷类结构氘代药物的合成中。

A synthesis method of aryl deuterated methane

【技术实现步骤摘要】
一种芳基氘代甲烷的合成方法
本专利技术涉及氘代化合物合成
，尤其涉及一种芳基氘代甲烷的合成方法。
技术介绍
芳基甲烷类化合物是重要的有机合成中间体，它作为复杂药物的结构单元在药物合成以及药物活性中有着重要的作用，如可作为抗变态反应(抗过敏反应)药物、抗组胺药物、抗癌药和降血压药物等。例如降血脂作用的强效药贝罗贝特(强于氯贝丁酯20倍)；治疗脑血栓、肺栓塞、高血压、心绞痛、并发心律失常的心脏局部缺血症的罂粟碱；进入三期临床抗乳腺癌药物替司米芬等。将药物代谢位点中的氢原子用氘替代可以改变药物的特性，例如半衰期(减少服药次数、可以降低剂量)、吸收、分布和毒性，保持原有的活性和选择性，而不改变药物的生物学性质，例如形状、大小和靶标结合力。一个氢原子只有一个质子和一个电子，而氘还有一个中子，这样分子量加倍，形成了更强的分子键，药物更稳定。然而，目前仍缺乏有效的方法对芳基甲烷类结构的药物进行氘代。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是解决现有技术中的不足，提供一种绿色环保、温和高效的氘代脱氧还原酮合成氘代甲烷的方法。为了解决上述问题，本专利技术提出以下技术方案：一种芳基氘代甲烷的合成方法，包括：酮、氘气在金属催化剂、碱和卤代芳烃的存在下，酮羰基被氘替代构建碳氘键；其中，所述酮为芳香酮或混合芳香酮；所述金属催化剂为钯催化剂或铂催化剂；酮:金属催化剂:碱的物质的量比为1:(0.01～0.1):(0.02～0.2)；氘气为0.8～1个大气压或1个大气压以上；当所述芳基氘代甲烷的合成方法中，不额外添加反应溶剂时，卤代芳烃的量为反应所需溶剂的量；当所述芳基氘代甲烷的合成方法中，还包括添加惰性反应溶剂时，卤代芳烃:酮的物质的量比大于等于0.8。其进一步地技术方案为，所述酮为式(1)所示化合物，所述的酮羰基被氘替代构建碳氘键后的化合物如式(2)所示；其中，R为氢、烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、稠环基、稠环基烷基、桥环基、桥环基烷基、螺环基或螺环基烷基；或Ar和R，与他们共同相连的碳原子一起，任意的形成芳基、杂芳基或稠环基；其中，所述烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、稠环基、稠环基烷基、桥环基、桥环基烷基、螺环基或螺环基烷基可任意的被一个或多个选自羟基、氰基、硝基、卤素的取代基取代。其进一步地技术方案为，R为氢、C1-20烷基、C2-20杂烷基、C3-20环烷基、C3-20环烷基C1-20烷基、C3-20杂环烷基、C3-20杂环烷基C1-20烷基、C6-20芳基、C6-20芳基C1-20烷基、C2-20杂芳基、C2-20杂芳基C1-20烷基、C5-20稠环基、C5-20稠环基C1-20烷基、C5-20桥环基、C5-20桥环基C1-20烷基、C5-20螺环基或C5-20螺环基C1-20烷基；R2和R3各自独立的为氢、卤素、硝基、C1-20烷基、C2-20杂烷基、C3-20环烷基、C3-20环烷基C1-20烷基、C3-20杂环烷基、C3-20杂环烷基C1-20烷基、C6-20芳基、C6-20芳基C1-20烷基、C2-20杂芳基、C2-20杂芳基C1-20烷基、C5-20稠环基、C5-20稠环基C1-20烷基、C5-20桥环基、C5-20桥环基C1-20烷基、C5-20螺环基或C5-20螺环基C1-20烷基；或Ar和R，与他们共同相连的碳原子一起，任意的形成C2-20芳基、C2-20杂芳基或C5-20稠环基；其中，所述C1-20烷基、C2-20杂烷基、C3-20环烷基、C3-20环烷基C1-20烷基、C3-20杂环烷基、C3-20杂环烷基C1-20烷基、C6-20芳基、C6-20芳基C1-20烷基、C2-20杂芳基、C2-20杂芳基C1-20烷基、C5-20稠环基、C5-20稠环基C1-20烷基、C5-20桥环基、C5-20桥环基C1-20烷基、C5-20螺环基或C5-20螺环基C1-20烷基可任意的被一个或多个选自羟基、氰基、硝基、卤素的取代基取代。其进一步地技术方案为，所述酮为如下结构之一：其进一步地技术方案为，所述的钯催化剂为醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯或钯/碳；所述的铂催化剂为碳/铂或二氧化铂。其进一步地技术方案为，所述卤代芳烃为氯苯、对氯甲苯或二氯苯中的一种或多种组合。其进一步地技术方案为，所述的碱为碱金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物碱金属醋酸盐。其进一步地技术方案为，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾中的一种或多种组合。其进一步地技术方案为，所述芳基氘代甲烷的合成方法在室温下进行。在另一些实施例中，室温表示0-50℃。在另一些实施例中，室温表示20-40℃。在另一些实施例中，室温表示25-35℃。在另一些实施例中，所述芳基氘代甲烷的合成方法在0-50℃下进行。在另一些实施例中，所述芳基氘代甲烷的合成方法在20-40℃下进行。在另一些实施例中，所述芳基氘代甲烷的合成方法在25-35℃下进行。与现有技术相比，本专利技术所能达到的技术效果包括：本方案提供的芳基氘代甲烷的合成方法，条件温和、绿色无污染，能够高效地对芳基甲烷类结构化合物进行氘代，得到氘代的化合物；可用于合成氘代的药物中间体，进而获得氘代药物。术语和定义应当理解，当在本说明书和所附权利要求书中使用时，术语“包括”和“包含”指示所描述特征、整体、步骤、操作、元素和/或组件的存在，但并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件和/或其集合的存在或添加。本专利技术给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本专利技术给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本专利技术化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。本专利技术使用的术语“取代基”可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，硝基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基，等等。术语“酮”表示为芳香酮或混合芳香酮，含有羰基的芳香族化合物。其中，两个烃基都是芳烃基的为纯芳香酮；只有一个烃基是芳烃基的为混合芳香酮，在一些实施例中，酮为芳香酮；在一些实施例中，酮为混合芳香酮。本专利技术使用的术语“烷基”表示饱和直本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种芳基氘代甲烷的合成方法，其特征在于，包括：酮、氘气在金属催化剂、碱和卤代芳烃的存在下，酮羰基被氘替代构建碳氘键；其中，/n所述酮为芳香酮或混合芳香酮；/n所述金属催化剂为钯催化剂或铂催化剂；/n酮:金属催化剂:碱的物质的量比为1:(0.01～0.1):(0.02～0.2)；/n氘气为0.8～1个大气压或1个大气压以上；/n当所述芳基氘代甲烷的合成方法中，不额外添加反应溶剂时，卤代芳烃的量为反应所需溶剂的量；/n当所述芳基氘代甲烷的合成方法中，还包括添加惰性反应溶剂时，卤代芳烃:酮的物质的量比大于等于0.8。/n

【技术特征摘要】
1.一种芳基氘代甲烷的合成方法，其特征在于，包括：酮、氘气在金属催化剂、碱和卤代芳烃的存在下，酮羰基被氘替代构建碳氘键；其中，
所述酮为芳香酮或混合芳香酮；
所述金属催化剂为钯催化剂或铂催化剂；
酮:金属催化剂:碱的物质的量比为1:(0.01～0.1):(0.02～0.2)；
氘气为0.8～1个大气压或1个大气压以上；
当所述芳基氘代甲烷的合成方法中，不额外添加反应溶剂时，卤代芳烃的量为反应所需溶剂的量；
当所述芳基氘代甲烷的合成方法中，还包括添加惰性反应溶剂时，卤代芳烃:酮的物质的量比大于等于0.8。


2.如权利要求1所述的芳基氘代甲烷的合成方法，其特征在于，所述酮为式(1)所示化合物，所述的酮羰基被氘替代构建碳氘键后的化合物如式(2)所示；



其中，R为氢、烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、稠环基、稠环基烷基、桥环基、桥环基烷基、螺环基或螺环基烷基；
或Ar和R，与他们共同相连的碳原子一起，任意的形成芳基、杂芳基或稠环基；
其中，所述烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏陈良，欧伟，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：广东;44