FAD在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用技术方案

本发明专利技术涉及生物医药技术领域，本发明专利技术公开了FAD在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。FAD通过激活SCAD靶点在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。本发明专利技术首次发现并证实FAD具有改善高血压、血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭的作用。

Application of fad in the preparation of drugs to inhibit or treat cardiovascular diseases

【技术实现步骤摘要】
FAD在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用
本专利技术涉及生物医药
，具体涉及FAD在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。
技术介绍
高血压是最常见的心血管疾病，可导致脑卒中，冠心病，心力衰竭和肾脏疾病等问题。高血压时，血流量或血流的速率增加，血流对血管壁的剪切力增加，血管壁张力增加，可导致血管壁增厚，血管顺应性降低。高血压血管重构几乎影响所有的组织器官。临床上治疗高血压，尽管治疗期间血压降至正常范围，然而，高血压并发的心脑肾等靶器官的损伤并未得到显著改善，这与其血流灌注量未恢复正常有关。心力衰竭是慢性心血管疾病的终末阶段，迄今为止，几乎没有疗法可以进行早期干预或长期有效治疗。高血压引起的病理性心肌肥厚被认为是心脏病发生率和死亡率增高的重要危险因素，长期病理性心肌肥厚能够引起扩张性心肌病、心力衰竭甚至心源性猝死。心肌纤维化是高血压心肌肥厚由代偿期向失代偿期转变的重要病理过程，是引发心力衰竭的核心环节。哺乳动物胚胎期处于一个相对缺氧的环境，心肌的能量来源主要是丙酮酸和葡萄糖，出生后随着供氧增加则主要依赖于脂肪酸氧化提供大量的ATP。然而，在病理性心肌肥厚中，由于心肌组织长期慢性缺氧，心肌转而使用耗氧较低的葡萄糖氧化取代脂肪酸氧化功能，即出现心肌能量代谢的“胚胎型再演”。心力衰竭时，脂肪酸氧化减少并在细胞聚集增多导致脂毒性，加速心功能恶化。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了黄素腺嘌呤二核苷酸(Flavinadeninedinucleotide，FAD)通过激活短链酰基辅酶A脱氢酶(shortchainacyl-CoAdehydrogenase，SCAD)在制备防治高血压、血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭药物中的应用；以及在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。SCAD基因为与高血压、血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭等心血管系统疾病相关的一个基因，为防治高血压、血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭等心血管系统疾病的药物研发提供基础。本专利技术的技术方案是这样实现的：FAD在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。所述的应用，FAD通过激活SCAD靶点在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。所述的应用，所述心血管系统疾病为高血压。所述的应用，所述心血管系统疾病为血管重构。所述的应用，所述心血管系统疾病为病理性心肌肥厚。所述的应用，所述心血管系统疾病为心肌纤维化。所述的应用，所述心血管系统疾病为心力衰竭。所述的应用，所述FAD的给药量为0.83mg/kg/d。所述的应用，所述高血压、血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化模型由自发性高血压大鼠诱导发生。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术的专利技术人开创一条新的研究思路，即从心肌细胞能量代谢的视角防治心力衰竭。本专利技术的专利技术人研究发现，脂肪酸β氧化的关键酶SCAD在自发性高血压大鼠血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭中的表达明显下调，在心肌细胞肥大模型、心肌成纤维细胞增殖模型、心肌细胞凋亡模型、人脐静脉内皮细胞凋亡模型中SCAD的表达也明显下调。此外，SCADsiRNA能显著诱导心肌细胞出现病理性肥大和凋亡，心肌成纤维细胞出现明显增殖、人脐静脉内皮细胞出现明显凋亡。表明SCAD对高血压血管重构、病理性心肌肥厚和心肌纤维化、心力衰竭具有负性调控作用，因此，上调SCAD表达成为干预高血压血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭的重要环节之一。本专利技术通过自发性高血压大鼠模型，首次揭示了FAD具有激活SCAD，从而改善高血压、血管重构、病理性心肌肥厚、心肌纤维化、心力衰竭等心血管系统疾病的作用。附图说明图1为本专利技术实施例1中各组大鼠尾动脉收缩压的变化；图2为本专利技术实施例2中各组大鼠超声心动图指标的变化；图3为本专利技术实施例3中各组大鼠心肌肥厚指标的变化；图4为本专利技术实施例4中各组大鼠心肌纤维化指标的变化；图5为本专利技术实施例5中各组大鼠心肌能量代谢指标的变化；图6为本专利技术实施例6中各组大鼠主动脉形态学的变化；图7为本专利技术实施例7中各组大鼠主动脉弹性纤维含量的变化；图8为本专利技术实施例8中各组大鼠主动脉SCAD蛋白表达、mRNA水平和酶活性的变化；图9为本专利技术实施例9中各组大鼠主动脉ATP、一氧化氮、游离脂肪酸含量的变化。具体实施方式以下结合说明书和具体实施例来进一步说明本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、方法和设备为本
常规试剂、方法和设备。除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。本专利技术以下实施例所使用的高血压、血管重构、心肌肥厚、心肌纤维化大鼠为自发性高血压大鼠，所用的Wistar大鼠作为高血压、血管重构、心肌肥厚、心肌纤维化大鼠模型的正常对照大鼠。以下实施例及说明书附图中所用的术语的缩写定义如下：SHR：自发性高血压大鼠(spontaneouslyhypertensiverats)；SCAD：短链酰基辅酶A脱氢酶(shortchainacyl-CoAdehydrogenase)；α-tubulin：α-微管蛋白；α-SMA：α平滑肌肌动蛋白；BNP：脑尿钠肽；ANF：心房利尿肽ANP；CollagenI：I型胶原；CollagenIII：III型胶原；FAD：黄素腺嘌呤二核苷酸NS：生理盐水(normalsaline)。以下实施例中所使用的实验方法如下：1、动物分组12周龄Wistar大鼠以及SHR适应性饲养1周，按随机数字表法将动物分组为Wistar+NS组、Wistar+FAD组、SHR+NS组、SHR+FAD组，共4组。采用1ml针头注射器，对各组大鼠进行尾静脉注射，给药量为FAD(0.83mg/kg/d)，每只大鼠注射体积为0.7ml。对照组注射等体积生理盐水。尾静脉给药持续10周。2、鼠尾动脉收缩压测量利用大鼠尾动脉间接测量法测定各组大鼠尾动脉收缩压，每隔两周测定一次，直至尾静脉FAD实验结束，美国Kent大鼠血压无创血压仪(CODAMonitor)购于美国肯特公司。3、超声心动图检测10周后，医用戊巴比妥麻醉大鼠，采用超声检查大鼠心动态的变化，记录实时图片。测出数据后，取其中的M超曲线，分别测量大鼠的心脏的缩短分数FS(fractional,shortening)、舒张末期的左心室内径LVIDs(leftventriculardimensionsatendsystole)、收缩末期的左室内径LVIDd(leftventriculardimensionsatenddiastole)、收缩末期左室前壁厚度LVAWs(leftventriculara本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.FAD在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.FAD在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，FAD通过激活SCAD靶点在制备抑制或治疗心血管系统疾病药物中的应用。


3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述心血管系统疾病为高血压。


4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述心血管系统疾病为血管重构。

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【专利技术属性】
技术研发人员：周四桂，马智超，钟小艺，苏永少，秦学，
申请(专利权)人：广东药科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44