一种达芦那韦吸入干粉药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种达芦那韦吸入干粉药物组合物、该组合物的制备方法及其医药用途。

A dry powder inhalation pharmaceutical composition of darunavir and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种达芦那韦吸入干粉药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种吸入干粉药物组合物的制备方法，该干粉药物组合物含达芦那韦作为活性成分与药学上可接受的辅料剪切混合形成药用组合物，可通过干粉吸入装置靶向肺部给药。
技术介绍
针对2019-nCoV,全球目前尚无特异性抗病毒药物，主要是针对患者症状进行对症治疗，尚无有效的抗病毒药物，针对当前疫情情况，需要快速找到合适的抗病毒药物，以合理的用药时机，对治疗感染者、控制疫情的蔓延、降低病死率具有重要的意义。2019-nCoV病毒与SARS冠状病毒的受体结合路径相似，通过S-蛋白与人ACE2受体结合互作的分子机制，而ACE2存在于肺泡及小肠上皮细胞，且在所有器官的动静脉上皮细胞及动脉平滑肌细胞表面均有表达，其中呼吸道上皮细胞分布最多，故呼吸道和肺部最易感染。在重症患者的粪便中可检出2019-nCoV病毒，尿液中未检出，说明病毒从呼吸道侵入后聚集于肺泡中，后期于消化道中大量存在。而文献报道美国患者血清检测2019-nCoV病毒为阴性，同时中国武汉患者的2019-nCoV病毒血浆检测结果也与之相应，阳性率也仅为（6/41）15%，，对比SARS-CoV血浆病毒检出率为79%，可见治疗SARS-CoV有效的抗病毒药物经口服给药后胃肠道吸收入血液，并不能杀灭在血液中浓度很低的2019-nCoV病毒。通过分析患者症状，上呼吸道症状如鼻塞，鼻涕和咽喉痛等症状不明显，同时大部分患者上呼吸道（包括鼻咽部和口咽部）的2019-nCoV病毒检测呈阴性，须采集肺泡灌洗液才能检测出2019-nCoV病毒，说明该病毒对肺亲和力极高，因此药物需要直接到达靶点--肺泡。达芦那韦是美国强生公司的子公司TibotecTherapeutics公司研制的蛋白酶抑制剂，2006年7月在美国首次上市，商品名为Prezista，该药常与利托那韦以及其他抗逆转录药物联合用于成人HIV感染者的后期治疗。达芦那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解，从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。2020年2月4日公布的最新研究表明达芦那韦达芦那在300微摩尔浓度下，能显著抑制新冠病毒复制，与未用药物处理组比较，抑制效率达280倍，具有抗新型冠状病毒活性。已批准上市的达芦那韦有片剂和口服混悬液两种剂型，均经口服途径给药，片剂的规格为75mg、150mg和800mg，口服混悬液的规格为100mg/ml，其中达芦那韦均以乙醇酸盐的形式作为活性成分，该乙醇酸盐在水中的溶解度约为0.15mg/ml（20℃），但在贮存过程中有可能转变为水化合物转变。根据体外抗病毒筛选结果，达芦那韦抑制病毒效率良好，其吸入剂有可能成为第一个治疗新型冠状病毒的小分子化合物吸入剂，该吸入剂具有以下优势：直接作用肺部，肺部靶向给药，直达病灶，因肺部吸收表面积大、毛细血管网丰富，而且肺泡上皮细胞层薄，从而使得物质交换距离短、速度快，达到迅速起效的效果；制剂靶向病灶，剂量准确，起效快，可以快速改善肺部感染情况，有利于改善感染者的适应力；靶向给药，避免经过胃肠道吸收，减小胃肠道副作用。肺部给药系统(pulmonarydrugdeliverysystem，PDDS)是指药物经特殊给药装置直接进入呼吸道发挥局部或全身治疗作用的给药系统。目前肺部给药系统有定量吸入气雾剂(metereddoseinhalation，MDI)、吸入喷雾剂(atomizinginhalation)、吸入粉雾剂或干粉吸入剂(drypowderinhalation，DPI)。其中，气雾剂需要抛射剂，可破坏大气臭氧层，且使用时要求患者的协同作用。喷雾剂的喷雾装置过于庞大，携带不方便，且效率低、重复性不好、个体差异大、吸入过程长。与气雾剂和喷雾剂比较，干粉吸入剂无协同作用要求，无需抛射剂，递送剂量更大，更适用于大分子药物。干粉吸入剂是在定量吸入气雾剂的基础上，综合粉体工学的知识而发展起来的新剂型，它是将微粉化药物单独或与载体剪切混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成雾状进入呼吸道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。肺部的生理结构要求干粉吸入剂的药物粒子非常精细，一般认为理想的药物粒径为1～5μm，大于此范围的粒子不能进入细支气管内，而更小的粒子又易随呼吸呼出。药物载体主要用于吸附药物微粒，增强药物在储存时的稳定性，使药物保持无定型玻璃态。当患者吸气时，空气湍流产生的剪切力使药物与载体分离，小于5μm的微粒进入下呼吸道，而大颗粒载体或药物则落于口腔和咽喉。空气湍流产生的剪切力越大，与载体成功分离的微粒药物比例越高，肺沉积率越高。达芦那韦（Darunavir）自身溶解性低、副作用大，原研口服制剂将其制成乙醇酸盐，大大提高其溶解性，改善生物利用度，但口服制剂的每日给药剂量为800mg，仍成为开发其他给药途径的技术瓶颈，尤其是通过呼吸道给药。中国专利CN103509031（申请人：上海迪赛诺，公开日：2014-1-15）公开了反溶剂为水的制备达芦那韦的工艺，为了使温度降低，其实施例2中溶解溶剂的使用量非常大，造成溶剂回收中需要很大的能耗，不经济环保。专利CN108794498A提供了一种使用反溶剂去制备达芦那韦无定型的方法（申请人：江苏瑞科，申请日：2017-05-03），同样使用反溶剂法的技术方案，选择碱的水溶液为反溶剂，能够获得纯度更高的无定型产品。专利CN101820865A（申请人：泰博特克，公开日：2010-1-25）提供了一种包含达芦那韦的抗HIV片剂制剂，其中提到采用滚动干燥方式代替静态干燥的可获得粒径更小的达芦那韦，Dv10（Dv10指10%的颗粒）从85微米下降至约35微米，但会因此减少干燥颗粒的流动性，增加粉体团聚或结块的风险。本专利技术采用喷雾干燥法制备无定形的达芦那韦，大大增加溶解度和生物利用度，降低给药剂量，同时考虑在喷干溶液中加入分散助剂,以此来改善药物颗粒的理化性质和吸入性能，便于与外加载体均匀混合。
技术实现思路
为了克服现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种新的吸入干粉药物组合物及其制备方法，该吸入干粉药物组合物包含达芦那韦、分散助剂和药用载体，可通过干粉吸入装置向肺部给药。所述的活性成分为达芦那韦，用于治疗病毒性疾病，为无定形态，占组合物总重量的5%～50%，优选10%~30%。所述的干粉吸入剂中可药用辅料按功能划分包括分散性助剂、大粒度载体。所述的分散性助剂使颗粒到适宜的分散度，防止颗粒之间彼此团聚和粘连的作用，选自糖及糖醇类化合物，包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇等其中的一种或几种，优选甘露醇。分散性助剂为小分子氨基酸类，可选自丙氨酸、撷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸等其中的一种或几种，优选亮氨酸。大粒度载体起到帮助药物颗粒从给药部位输送到咽喉部位的作用。当达芦那韦干粉吸入剂颗粒粒度较小且分散度较高时，其适于从咽喉部位通过呼吸道输送到肺部，但并不适于从给药部位输送到咽喉部位，此时需要在加入大本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种达芦那韦吸入干粉药物组合物，包括达芦那韦和药学上可接受的辅料组成， 所述辅料包括：/n（1）大粒度载体，选自糖及糖醇类化合物，包括但不限于乳糖、甘露醇、海藻糖、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、 β-环糊精和二甲基β-环糊精、赤藓糖醇等其中的一种或几种，优选一水乳糖或无水乳糖；/n（2）分散性助剂，可选自糖及糖醇类化合物，包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇等，也可选自小分子氨基酸类，丙氨酸、撷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸等其中的一种或几种，优选甘露醇、亮氨酸。/n

【技术特征摘要】
1.一种达芦那韦吸入干粉药物组合物，包括达芦那韦和药学上可接受的辅料组成，所述辅料包括：
（1）大粒度载体，选自糖及糖醇类化合物，包括但不限于乳糖、甘露醇、海藻糖、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、β-环糊精和二甲基β-环糊精、赤藓糖醇等其中的一种或几种，优选一水乳糖或无水乳糖；
（2）分散性助剂，可选自糖及糖醇类化合物，包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇等，也可选自小分子氨基酸类，丙氨酸、撷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸等其中的一种或几种，优选甘露醇、亮氨酸。


2.权利要求1所述的组合物，特征在于活性成分达芦那韦为无定形态，占组合物总重量的5%～50%，优选10%~30%。


3.权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的无定形达芦那韦，其50％以上颗粒的粒度在0.1~10μm之间，优选70％以上颗粒的粒度在1~5μm之间，更优选90％以上颗粒的粒度在2~4μm之间。


4.权利要求3所述的吸入干粉药物组合物，其特征在于，所述的大粒度载体，其50％以上颗粒的粒度应在25~300μm之间，优选70％以上颗粒的粒度在50~200μm之间，更优选90％以上颗粒的粒度在50~100μm之间。


5.权利要求1所述吸入干粉药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋敏，舒欣，高超，陈磊，陆平波，陶觉泉，
申请(专利权)人：江苏艾立康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32