本发明专利技术公开了一种活性天然产物纳米载药系统及其制备方法与应用，所述纳米载药系统以活性天然产物熊果酸或齐墩果酸作为药物载体，药物载体与疏水性药物的质量比为1～20:1，疏水性药物为紫杉醇及其紫杉烷类药物、姜黄素、喜树碱中的一种。本发明专利技术的纳米载药系统首次将天然活性小分子熊果酸或齐墩果酸不经过任何修饰直接用于制备纳米载体，并成功装载疏水性药物形成纳米载药颗粒；载体可以与抗癌药物通过将细胞阻滞在不同细胞周期，或通过不同机制将细胞周期阻滞在同一细胞周期，起到协同抗肿瘤效果，提高肿瘤抑制率；载体可以通过抗氧化途径有效降低化疗药物引起的组织损伤；而且纳米载药系统有良好的生物相容性和系统安全性。
【技术实现步骤摘要】
一种活性天然产物纳米载药系统及其制备方法与应用
本专利技术属于纳米医药
，涉及一种纳米载药系统及其制备方法与应用，尤其涉及一种基于熊果酸和齐墩果酸为纳米药物载体的纳米载药系统及其制备方法以及在癌症治疗方面的应用。
技术介绍
癌症是世界范围内的主要公共卫生问题，传统的化学治疗对于大多数癌症患者来说仍然是一种不可或缺的治疗方法，但是它不能区分患病细胞和正常细胞，因此在治疗癌症的同时，往往又不可避免的承受其对正常组织器官的损伤，这让患者承受了更大的额外的痛苦，并且严重限制了化疗药物的临床应用。药物传递系统的应用在纳米医学领域引起了广泛的关注(JDrugTarget2016,24(3),179-191)。纳米药物载体是一种很有前途的药物载体，设计和合成高效的药物传递系统对癌症治疗至关重要(Chem.Rev.2015,115(16),8564-608)。各种纳米药物载体如碳纳米管(Int.J.Pharm.2015,479(2),357-363)、脂质体(J.ControlledRelease2016,229,10-22)、聚合物胶束(JControlRelease2004,97(2),249-257)、纳米凝胶(Nanomedicine2018,14(7),2387-2395)、纳米颗粒(ActaBiomater2016,29,248-260)等已被开发出来。然而，多数药物载体还存在诸多局限性，包括载药量低、体内药物泄漏快、血液清除率高，特别是载药纳米粒在临床应用中可能导致生物相容性差、生物降解性差等问题(JControlRelease2012,160(2),117-134)。尤其，目前几乎所有药物载体都只是药物运输的辅料，大量载体的使用，由于不良的新陈代谢和血液清除，往往会导致额外的毒性作用(BioconjugChem2016,27(4),855-862；NatureReviewsMaterials2016,1,16014)。天然产物是药品和保健品的主要来源，具有很好的生物活性、生物相容性和生物安全性。因此，利用活性天然产物自身固有的生物安全性和生物相容性，开发具有生物活性的药物载体材料，让纳米载体也具有一定的抗肿瘤功效或保健功效，那么大量纳米载体摄入导致的毒副作用就不用那么担心了，并有望实现载体与药物协同抗肿瘤，以及减缓化疗药物引起的毒副作用的目的，让化学疗法治疗肿瘤的方法中实现安全高效治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种活性天然产物纳米载药系统及其制备方法与应用，该纳米载药系统首次将天然活性小分子熊果酸或齐墩果酸不经过任何修饰直接用于制备纳米载体，并成功装载疏水性药物形成纳米载药颗粒；载体可以与抗癌药物通过将细胞阻滞在不同细胞周期，或通过不同机制将细胞周期阻滞在同一细胞周期，起到协同抗肿瘤效果，提高肿瘤抑制率；载体可以通过抗氧化途径有效降低化疗药物引起的组织损伤；而且纳米载药系统有良好的生物相容性和系统安全性。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种活性天然产物纳米载药系统，以活性天然产物熊果酸或齐墩果酸作为药物载体，药物载体与疏水性药物的质量比为1～20:1，其中：疏水性药物为紫杉醇及其紫杉烷类药物、姜黄素、喜树碱等中的一种，该纳米载药系统可用于癌症(尤其是乳腺癌、肝癌但不限于)的治疗。一种活性天然产物纳米载药系统的制备方法，包括如下步骤：步骤一、将药物载体熊果酸或齐墩果酸和疏水性药物溶解于良性有机溶剂中，得到浓度为1～5mg/mL的混合液，其中：良性有机溶剂主要包括甲醇、乙醇、丙酮、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、正己烷及其他们之间的溶剂中的一种或几种；步骤二、将步骤一的混合液加入到含有质量浓度为1～5％的表面活性剂溶液中，涡旋震荡0.5～3分钟，其中：混合物与表面活性剂溶液的体积比为1:1～6，表面活性剂包括酸性表面活性剂、碱性表面活性剂以及中性表面活性剂中的一种，尤其是聚乙烯醇；步骤三、将步骤二的混悬液进行乳化处理，尤其是超声乳化1～5分钟；步骤四、将步骤三形成的乳液滴加至质量浓度为0.1～0.8％的表面活性剂水溶液中，进行搅拌挥发有机溶剂，其中：该过程应在不高于25℃环境下进行，乳液与的表面活性剂水溶液的体积比为1:5～30，表面活性剂包括酸性表面活性剂、碱性表面活性剂以及中性表面活性剂中的一种，尤其是聚乙烯醇；步骤五、将步骤四的溶液进行高速离心处理(转数不低于5000转)、双蒸水洗涤，除去残留表面活性剂，收获载药纳米颗粒；步骤六、向步骤五得到的载药纳米颗粒中加入水、生理盐水或PBS，制成混悬液备用，并于4℃下保存；或者将步骤五得到的载药纳米颗粒干燥或冻干，进行长期保存，保存条件为室温冷藏或冷冻。本专利技术具有如下优点：1、本专利技术选用活性天然产物熊果酸或齐墩果酸作为药物载体，并且载体由且仅由熊果酸或齐墩果酸构成，并形成纳米微球。2、熊果酸和齐墩果酸不经过任何化学修饰和结构改造，纳米载体系统保留了熊果酸和齐墩果酸完整的生物活性。3、该纳米载体可与疏水性药物发生弱相互作用，形成纳米载药颗粒。4、纳米载药颗粒的粒经大小为100～300nm，平均粒经约为150～190nm，不会形成给药栓塞，可以用于患者静脉给药或腹腔给药。5、熊果酸纳米载药系统最高载药量和最佳包封率为：23.12％±1.07％和94.41±4.28％；齐墩果酸纳米载药系统最高载药量和最佳包封率为为12.95％±0.51％和58.76±2.54％。6、该纳米载药颗粒亲水性得到明显改善，血液半衰期较化学药物延长3～6倍。7、该纳米载药颗粒具有良好的生物安全性，对正常细胞没有或有极低的细胞毒性。8、该纳米载药颗粒能起到协同抗肿瘤作用，协同指数小于0.9。9、该纳米载药颗粒具有高的肿瘤靶向性，能够有效的在肿瘤部位富集。10、4T1荷瘤小鼠模型，肿瘤抑制率高于70％。11、该纳米载药颗粒能够有效降低机体毒副作用，其中血液学指标(白细胞数，淋巴细胞数，中性粒细胞数)较紫杉醇注射液相比显著提高P<0.01。12、该纳米载药颗粒能够提高可机体抗氧化能力，治疗组肝组织中SOD(超氧化物歧化酶)和GSH(还原型谷胱甘肽)含量显著高于紫杉醇注射液治疗组，P<0.05。附图说明图1为熊果酸纳米颗粒(UANPs)和熊果酸装载紫杉醇(UA-PTXNPs)扫描电子显微镜图像，标尺为1微米；图2为齐墩果酸纳米颗粒(OANPs)和齐墩果酸装载紫杉醇(OA-PTXNPs)扫描电子显微镜图像，标尺为1微米；图3为熊果酸纳米颗粒(UANPs)和熊果酸装载紫杉醇(UA-PTXNPs)透射电子显微镜图像；图4为齐墩果酸纳米颗粒(OANPs)和齐墩果酸装载紫杉醇(OA-PTXNPs)透射电子显微镜图像；图5为熊果酸和齐墩果酸固体粉末和纳米粒子的接触角；图6为熊果酸纳米载药颗粒载药量包封率；图7为齐墩本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种活性天然产物纳米载药系统，其特征在于所述纳米载药系统以活性天然产物熊果酸或齐墩果酸作为药物载体，药物载体与疏水性药物的质量比为1～20:1，疏水性药物为紫杉醇及其紫杉烷类药物、姜黄素、喜树碱中的一种。/n
【技术特征摘要】
1.一种活性天然产物纳米载药系统，其特征在于所述纳米载药系统以活性天然产物熊果酸或齐墩果酸作为药物载体，药物载体与疏水性药物的质量比为1～20:1，疏水性药物为紫杉醇及其紫杉烷类药物、姜黄素、喜树碱中的一种。
2.一种权利要求1所述活性天然产物纳米载药系统的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
步骤一、将药物载体熊果酸或齐墩果酸和疏水性药物溶解于良性有机溶剂中，得到浓度为1～5mg/mL的混合液；
步骤二、将步骤一的混合液加入到含有质量浓度为1～5％的表面活性剂溶液中，涡旋乳化0.5～3分钟；
步骤三、将步骤二的混悬液进行超声乳化处理；
步骤四、将步骤三形成的乳液滴加至质量浓度为0.1～0.8％的表面活性剂水溶液中，进行搅拌挥发有机溶剂；
步骤五、将步骤四的溶液进行高速离心处理、双蒸水洗涤，除去残留表面活性剂，收获载药纳米颗粒；
步骤六、向步骤五得到的载药纳米颗粒中加入水、生理盐水或PBS，制成混悬液备用，并于4℃下保存。
3.根据权利要求2所述的活性天然产物纳米载药系统的制备方法，其特征在于所述步骤一中，良性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、正己烷中的一种或几种。
【专利技术属性】
技术研发人员：杨鑫，王嘉成，
申请(专利权)人：哈尔滨工业大学，
类型：发明
国别省市：黑龙;23
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