一种法罗培南钠颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药制剂领域，涉及一种法罗培南钠颗粒及其制备方法。本发明专利技术提供了一种生产工艺简单、质量稳定可控、疗效安全可靠的法罗培南钠颗粒剂，按重量计，其含有5～20％法罗培南钠，75～95％赋形剂，0.3%～1％干燥剂。采用本发明专利技术所制得的法罗培南钠颗粒稳定性大大提高，主成分的有关物质、聚合物、水分等质量指标得到良好控制，提高了用药的安全性和货架期标准。

A faropenem sodium particle and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种法罗培南钠颗粒及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体设及一种法罗培南钠颗粒及其制备方法。
技术介绍
法罗培南(Faropenem)是一个非典型的β-内内酰胺类抗生素，属于碳青霉烯类抗生素。法罗培南对需氧和厌氧型革兰阳性菌、革兰阴性菌均显示出广谱的抗菌活性，特别是对耐药的葡萄球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。法罗培南与青霉素结合蛋白有很好的结合力及良好的β-内酰胺稳定性，对肾脱氢肽酶和多种内酰胺酶稳定，较少产生耐药性。主要用于敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、胆道感染等法罗培南钠是日本Suntory公司研制开发，属于非典型β-内酰胺类抗生素，于1986年在日本获得化合物专利，1997年首先在日本上市，商品名为Farom。目前在国内外上市的剂型有普通片剂、小儿用干混悬剂、颗粒剂、胶囊等剂型。欧洲专利EP1142573公开了一种含有稳定剂的法罗培南钠干糖浆，该专利中无聚合物研究相关报道，但专利技术人通过研究发现该专利所公开的法罗培南钠干糖浆中的聚合物未能很好的得到控制。专利CN106860405A报道了一种采用有机溶剂重结晶的方法制备法罗培南颗粒，采用该方法制得的聚合物虽得到控制，但该工艺中用到大量有机溶剂，对车间设备要求高，且生产过程中产生的有机废液和有机废气较多，生产成本较高。专利CN106309382A报道了一种采用乙醇为溶剂制备法罗培南钠颗粒的方法，实际制备工程中仍使用了大量乙醇，生产成本较高。专利CN1236814C公开了一种含有谷脫甘肤的法罗培南药物组合物，该组合物含有法罗培南或其药学上可接受的盐或水合物以及谷脫甘肤或其药学上可接受的盐。该专利技术主要优势是用谷脫甘肤作为抗氧剂，增加药物的稳定性；经实验研究我们发现，本产品稳定性除和抗氧剂相关外，与产品中微量水分关系密切。法罗培南钠遇湿遇热均不稳定，容易形成聚合物。众所周知，过敏反应是β内酰胺类抗生素最常见也是最为严重的不良反应，文献有不少关于该类药物导致严重过敏、过敏性休克甚至致死病例的报道。大量实验和研究证实，高分子聚合物是导致β内酰胺类抗生素产生速发型过敏反应的主要原因，其在药物中的含量与过敏反应的发生率密切相关。因此高分子聚合物是β-内酰胺类抗生素质量评价的重要指标。控制产品中的高分子聚合物的含量，对减少此类抗生素过敏具有重要意义。现有技术中，均未能提供一种高分子聚合物含量低、稳定性好、制备工艺简单、毒副作用小的法罗培南钠制剂。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，专利技术人拟提供一种工艺简单、适合于工业化生产的法罗培南钠颗粒组合物，主要用于解决生产及货架期内聚合物增长的问题。首先专利技术人对法罗培南钠聚合物产生的原因进行了研究。将法罗培南钠进行高溫、高湿及光照试验，结果表明高溫、高湿对聚合物有明显的影响，尤其是湿热条件下聚合物增长迅速，说明法罗培南钠对湿热不稳定。专利技术人将法罗培南钠与常用的填充剂、稳定剂、粘合剂以及矫味剂混合，放高溫高湿进行原辅料相容性试验，结果发现甘露醇与法罗培南钠的相容性最好，聚合物增加最小；矫味剂阿司帕坦和法罗培南钠相容性最差；专利技术人通过对比湿法制粒工艺和干法制粒工艺，发现干法制粒工艺聚合物较小，且稳定性放样时聚合物增长趋势较小，但干法制粒时需要用到润滑剂或抗粘剂，且用量均大于1％，对颗粒口感及溶化性均有明显影响。专利技术人通过大量的试验，意外的发现，当处方中加入少量干燥剂后，处方的稳定性有明显的改善。原因可能是干燥剂将颗粒中以及包装中微环境中微量水分吸附后，以延缓聚合物产生。具体而言，本专利技术是通过如下技术实现的：本专利技术所述的法罗培南钠颗粒及其制备方法，制剂中含法罗培南钠、蔗糖、甘露醇、羟丙纤维素、及甜味剂、干燥剂。所述的法罗培南钠颗粒及其制备方法，其中干燥剂占总处方0.3％～1％,优选重量比为0.3％～0.6％。所述的法罗培南钠颗粒及其制备方法，其中甜味剂为甜菊素、阿司帕坦、糖精钠中的一种或几种。所述的法罗培南钠颗粒及其制备方法，其中填充剂为蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种。所述的法罗培南钠颗粒及其制备方法，其中粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、明胶、糖浆中的一种或几种。所述的法罗培南钠颗粒及其制备方法，其中香精为橘子香精、草莓香精、苹果香精、甜橙香精、覆盆子香精、甜菊素、三氯蔗糖、糖精钠、阿司帕坦、安赛蜜等。所述的法罗培南钠颗粒及其制备方法，其中干燥剂为胶态二氧化硅(型号：SYLOIDAL-1FP)、二氧化硅(SYLOID244FP)、无水硅胶、无水氯化钙(CaCl2)、无水硫酸钠(Na2SO4)、无水硫酸镁(MgSO4)、无水硫酸钙(CaSO4)、碳酸钾(K2CO3)、三氧化二铝(Al2O3)、分子筛、黏土干燥中的一种或几种。所述的法罗培南钠颗粒及其制备方法，其中稳定剂为：依地酸二钠、依地酸钙钠、氨基酸、谷胱甘肽中的一种或几种。所述的法罗培南钠颗粒及其制备方法，其中着色剂为：柠檬黄、日落黄、喹啉黄、β胡萝卜素、胭脂红等色素中一种或几种。所述的法罗培南钠颗粒由如下方法制备:法罗培南钠过80目筛；粘合剂、填充剂及甜味剂、稳定剂、着色剂粉碎过100目筛，干燥剂粉碎过120目筛；按处方量称取除干燥剂物料混合均匀，以50％乙醇溶液为润湿剂采用流化床制粒，40℃干燥，分别过10目、80目筛筛分，取80目下细粉(相当于处方量5％)与干燥剂混合后，再加入颗粒总混，测定半成品含量，包装。具体实施方式实施例1制备工艺：将过80目筛的法罗培南钠与分别过100目筛的蔗糖粉、甘露醇、羟丙纤维素、依地酸钙钠、阿司帕坦、香精，进行混合，并将柠檬黄溶于纯化水中作为润湿剂，采用流化床进行制粒，40±5℃进行干燥，干燥至水分在2％以内，采用10目筛和80目筛筛分，取10～80目间颗粒，备用；另取80目下细粉适量(相当于总处方量5％)加入过120目筛的干燥剂混合，再加入处方量10～80目颗粒混合，测定装量，包装。实施例2处方组成处方量(g)占比(％)法罗培南钠123.512.35羟丙纤维素202依地酸钙钠10.1蔗糖54854.8甘露醇29729.7柠檬黄色素0.50.05阿司帕坦30.3橘子香精10.1硅藻土60.6纯化水适量/制备工艺：将过80目筛的法罗培南钠与分别过100目筛的蔗糖粉、甘露醇、羟丙纤维素、依地酸钙钠、阿司帕坦、香精本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.口服药物组合物，所述组合物包含颗粒，所述颗粒包含活性成分5％～20％、赋形剂75％～95％和作为辅料用的干燥剂0.3％～1％；所述活性成分为法罗培南钠水合物，分子式为：/n

【技术特征摘要】
1.口服药物组合物，所述组合物包含颗粒，所述颗粒包含活性成分5％～20％、赋形剂75％～95％和作为辅料用的干燥剂0.3％～1％；所述活性成分为法罗培南钠水合物，分子式为：





2.权利要求1的组合物，其中所述辅料用干燥剂至少选自以下干燥剂中一种：胶态二氧化硅(型号：SYLOIDAL-1FP)、二氧化硅(SYLOID244FP)、无水硅胶、无水氯化钙(CaCl2)、无水硫酸钠(Na2SO4)、无水硫酸镁(MgSO4)、无水硫酸钙(MgSO4)、碳酸钾(K2CO3)、三氧化二铝(Al2O3)、分子筛、黏土干燥剂等。


3.权利要求3的组合物，其中所述干燥剂是胶态二氧化硅，用量为颗粒总重0.3％-1％。


4.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述颗粒包含作为赋形剂的粘合剂，其中所述粘合剂是羟丙纤维素、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、明胶等亲水性高分子材料中的一种或几种，用量为处方重量的0.5％-20％。


5.上述权利要求任一项的组合物，其中所述颗粒包含作为赋形剂的稀释剂，所述稀释剂是一水合乳糖、甘露醇、...

【专利技术属性】
技术研发人员：董海红，舒欣，陈磊，陆平波，廖正菲，
申请(专利权)人：江苏艾立康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32