放射性液体栓塞制造技术

描述了液体栓塞制剂和使用这些制剂的医学治疗方法。在一些实施方式中，制剂或溶液可从液体转变为固体以用于栓塞。所述制剂可包括具有共价结合的放射性碘同位素的生物相容性聚合物。

Radioactive liquid embolism

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】放射性液体栓塞相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月9日提交的美国临时专利申请No.62/569,941的权益，所述美国临时专利申请的全部公开内容通过引用并入本文。
本文大体描述了液体栓塞和聚合物颗粒制剂以及使用这些制剂的医学治疗方法。专利技术概述本文大体描述了液体栓塞制剂和使用这些制剂的医学治疗方法。在一些实施方式中，制剂或溶液可从液体转变为固体，以用于动静脉畸形(AVM)和实体瘤的栓塞。所述制剂可包括具有共价结合的放射性碘同位素的生物相容性聚合物和非生理溶液。液体栓塞以液态通过微导管引入，一旦进入体内就转变成固态。该转变通常通过反应或沉淀来控制。对于通过反应起作用的材料，将材料以液态引入并进行化学反应以转变为固体。对于通过沉淀起作用的材料，将材料在非生理条件下引入，并在暴露于生理条件后转变为固体。非生理条件包括水混溶性有机溶剂、温度和pH值。一些实施方式涉及可以使用标准方法和微导管/导管被部署到脉管系统中以阻塞血流的液体栓塞制剂。在一些实施方式中，所述液体栓塞制剂由生物相容性聚合物和溶解所述生物相容性聚合物的水混溶性溶剂组成，所述生物相容性聚合物具有与包含多个碘的芳环的生物稳定或可生物降解的链接(linkages)，其中所述碘原子中的一些是稳定的，一些是放射性的。在一个实施方式中，液体栓塞聚合物可包括2-氧代-2-(1-氧代-1-(1-氧代-1-(2,4,6-三碘苯氧基)丙-2-基氧基)丙-2-基氧基)乙氧基)乙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸羟乙酯。在一些实施方式中，液体栓塞聚合物是由MicroVention,Inc.以名称PHIL出售的聚合物。在一个实施方式中，所述可生物降解的链接易于通过水解而断裂。在另一个实施方式中，所述可生物降解的链接易于通过酶促作用而断裂。在另一个实施方式中，所述链接是生物稳定的和/或基本上生物稳定的。生物稳定的可以是不可生物降解的。在一个实施方式中，稳定的碘同位素是127I，放射性碘同位素是123I、124I、125I或131I。在一个实施方式中，放射性碘同位素是123I。在一个实施方式中，放射性碘同位素为124I。在一个实施方式中，放射性碘同位素为125I。在一个实施方式中，放射性碘同位素是131I。在一些实施方式中，本文所述的聚合物颗粒或液体栓塞聚合物可包括叶酸或其衍生形式。详细说明描述了液体栓塞制剂。在一些实施方式中，描述了使用所述液体栓塞制剂的医学治疗方法。一般而言，液体栓塞制剂包括(i)生物相容性聚合物，该聚合物具有通过可生物降解的或生物稳定的链接偶联的具有多个碘原子的芳环，和(ii)溶解所述生物相容性聚合物的水混溶性溶剂。在一些实施方式中，液体栓塞聚合物的功能是当与血液或其他生理流体接触时在脉管系统或其他解剖结构中固化以阻塞血管或结构，并且当使用医学相关技术成像时允许聚合物的可视化。通过明智地选择聚合物的组成来实现液态栓塞聚合物的溶解度，以确保其在生理条件下实质上不溶。液体栓塞聚合物包括和/或是预聚物溶液的反应产物，该预聚物溶液包括含有可视化物质的单体和任选的其他单体。包含可视化物质的单体与其他单体的单体比例取决于单体的结构，最好通过实验确定。当使用医学上相关的成像技术如荧光检查或计算机断层摄影术成像时，具有可视化物质的一种或多种单体可赋予液体栓塞聚合物以可见性。具有可视化物质的单体的特性特征是在医学上相关的成像技术下可见的核和以可生物降解的链接附接到所述核上的可聚合片段。在荧光检查和CT成像下聚合物的可视化可以通过使用具有含碘的核，尤其是具有多个碘原子的芳环的单体来实现。在一个实施方式中，含碘的核是三碘苯酚。使用荧光检查或CT成像使液体栓塞可见的碘的浓度可以从液体栓塞溶液的20％w/w到50％w/w变化。可聚合片段可包括允许自由基聚合的那些，包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基及其衍生物。或者，可以使用其他反应性化学物质来聚合液体栓塞聚合物，即亲核试剂/N-羟基琥珀酰亚胺酯、亲核试剂/卤化物、乙烯基砜/丙烯酸酯或马来酰亚胺/丙烯酸酯。在一些实施方式中，可聚合片段是丙烯酸酯和丙烯酰胺。可生物降解的链接允许可视化核与聚合物分离。与聚合物分离后，核通过扩散或包含外来物的细胞对聚合物的响应而被除去。可生物降解的链接可分为两种类型：对水解敏感的链接和对酶促作用敏感的链接。对水解敏感的链接通常是酯或聚酯。可以通过使羟基与张力酸酐(strainedanhydride)(例如琥珀酸酐或戊二酸酐)或环状酯(例如丙交酯、乙交酯、ε-己内酯和碳酸三亚甲基酯)反应来引入酯。降解率可以通过选择酯和插入可生物降解的链接中的酯的数目来控制。对酶促作用敏感的链接通常可以是被特定酶降解的肽，所述特定酶例如基质金属蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶。被基质金属蛋白酶降解的肽序列可以包括Gly-Pro-Gln-Gly-Ile-Ala-Ser-Gln、Gly-Pro-Gln-Gly\Pro-Ala-Gly-Gln、Lys-Pro-Leu-Gly—Leu-Lys-Ala-Arg-Lys、Gly-Pro-Gln—Ile-Trp-Gly-Gln和Gln-Pro-Gln-Gly—Leu-Ala-Lys。被组织蛋白酶降解的肽序列包括Gly-Phe-Gln-Gly-Val-Gln-Phe-Ala-Gly-Phe、Gly-Phe-Gly-Ser-Val-Gln-Phe-Ala-Gly-Phe和Gly-Phe-Gly-Ser-Thr-Phe-Phe-Ala-Gly-Phe。被胶原酶降解的肽序列包括Gly-Gly-Leu—Gly-Pro-Ala-Gly-Gly-Lys和Ala-Pro-Gly—Leu。被木瓜蛋白酶降解的肽序列包括Gly-Phe-Leu—Gly。被胱天蛋白酶-3(caspase-3)降解的肽序列包括Asp-Glu-Val-Asp—Thr。降解率可以通过肽序列选择来控制。可以使用的其他单体可以具有两个特性特征，即包含可聚合片段和具有有益于期望的溶解度特性的结构。优选的可聚合片段可以是允许自由基聚合的那些，包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基及其衍生物。或者，可以使用其他反应性化学物质来聚合液体栓塞聚合物，即亲核试剂/N-羟基琥珀酰亚胺酯、亲核试剂/卤化物、乙烯基砜/丙烯酸酯或马来酰亚胺/丙烯酸酯。在一些实施方式中，可聚合片段包括丙烯酸酯和丙烯酰胺。通常，其他单体可以补偿具有可视化物质的单体。如果所制备的聚合物对于在水混溶性溶剂中的溶解来说疏水性太强，则可以引入更多的亲水性单体以改变溶解度。如果所制备的聚合物亲水性太强并且可溶于水，则可以引入更多的疏水性单体以改变溶解度。其他单体可包括甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸叔丁酯、叔丁基丙烯酰胺、甲基丙烯酸正辛酯和甲基丙烯酸甲酯。在一些实施方式中，可以从具有可视化物质的单体和任选的其他单体的溶液聚合液态栓塞聚合物。用于溶解单体的溶剂可以是会溶解期望单体的任何溶剂。优选的溶剂包括甲醇和乙腈。在其他实施方式中，溶剂可以是二甲基亚本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种聚合物组合物，所述聚合物组合物包含：/n基本上稳定的生物相容性聚合物，所述生物相容性聚合物包含以下物质的反应产物：/n第一单体，所述第一单体包括可聚合片段，具有与具有至少一个芳环的可视化剂的链接，其中所述至少一个芳环包括至少一个碘原子，其中所述至少一个碘原子中的至少一个是放射性同位素，/n和第二单体，所述第二单体包括可聚合片段和至少一个羟基；和/n非生理溶液；/n其中所述基本上稳定的生物相容性聚合物可溶于所述非生理溶液中，而不溶于生理溶液中。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171009 US 62/569,9411.一种聚合物组合物，所述聚合物组合物包含：
基本上稳定的生物相容性聚合物，所述生物相容性聚合物包含以下物质的反应产物：
第一单体，所述第一单体包括可聚合片段，具有与具有至少一个芳环的可视化剂的链接，其中所述至少一个芳环包括至少一个碘原子，其中所述至少一个碘原子中的至少一个是放射性同位素，
和第二单体，所述第二单体包括可聚合片段和至少一个羟基；和
非生理溶液；
其中所述基本上稳定的生物相容性聚合物可溶于所述非生理溶液中，而不溶于生理溶液中。


2.权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述链接是可生物降解的。


3.权利要求1所述的聚合物组合物，所述聚合物组合物进一步包括叶酸或其官能化形式。


4.权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述放射性同位素是123I、124I、125I、131I或其组合。


5.权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述放射性同位素是123I。


6.权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述放射性同位素为124I。


7.权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述放射性同位素为125I。


8.权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述放射性同位素是131I。


9.权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述第一单体是官能化的三碘苯酚、1-((2-(甲基丙烯酰氧基)乙氧基)羰氧基)乙基-3,5-二乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸酯、2-氧代-2-(1-氧代-1-(1-氧代-1-(2,4,6-三碘苯氧基)丙-2-基氧基)丙-2-基氧基)乙氧基)乙基丙烯酸酯或它们的组合。


10.一种聚合物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里·M·克鲁斯，吴新苹，马修·菲茨，吴悦，
申请(专利权)人：微仙美国有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US