用于X射线诱导的光动力学疗法、放射疗法、放射动力学疗法、化学疗法、免疫疗法以及它们的任何组合的纳米级金属有机层和金属有机纳米片制造技术

描述了包含光敏剂的金属有机层(MOL)和金属有机纳米片(MOP)。MOL和MOP还可以包括能够吸收X射线或其他电离辐射能量和/或闪烁的部分。可选地，光敏剂或其衍生物可以形成MOL或MOP的桥连配体。还描述了在光动力学疗法、X射线诱导的光动力学疗法(X‑PDT)、放射疗法(RT)、放射动力学疗法或放射疗法‑放射动力学疗法(RT‑RDT)中使用MOL和MOP的方法，该方法可以同时给予或不共同给予另一种治疗剂，例如化疗剂或免疫调节剂。

Nanoscale organometallic layers and organometallic nanoparticles for X-ray-induced photodynamic therapy, radiotherapy, radiodynamic therapy, chemotherapy, immunotherapy, and any combination of them

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于X射线诱导的光动力学疗法、放射疗法、放射动力学疗法、化学疗法、免疫疗法以及它们的任何组合的纳米级金属有机层和金属有机纳米片相关申请当前公开的主题要求2017年8月2日提交的美国临时专利申请序列号62/540,275和2018年1月30日提交的美国临时专利申请序列号62/623,826的权益，其各自的公开内容通过引用整体并入本文。政府利益本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的授权号为U01-CA198989的政府支持下完成的。政府享有本专利技术的某些权利。
本公开涉及金属有机层(MOL)和金属有机纳米片(MOP)以及它们作为功能性二维材料在X射线诱导的光动力学疗法(X-PDT)、放射疗法(RT)、放射疗法(RT)、放射疗法-放射动力学疗法(RT-RDT)、化学疗法、免疫疗法或它们的任何组合中的应用。MOL和MOP可以包含二级结构单元(SBU)和桥连配体，二级结构单元包含重金属原子如Hf，桥连配体含有光敏剂(PS)或可以与光敏剂(PS)键合。缩写℃＝摄氏度＝埃％＝百分比μg＝微克μl＝微升μmol＝微摩尔μM＝微摩尔AFM＝原子力显微镜bpy＝2,2’-联吡啶BPY＝4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯CLSM＝共聚焦激光扫描显微镜cm＝厘米DBBC＝5,15-二(对苯甲酸基)细菌二氢卟酚DBC＝5,15-二(对苯甲酸基)二氢卟酚DBP＝5,15-二(对苯甲酸基)卟啉DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜eV＝电子伏特g＝克Gy＝戈瑞h＝小时Hf＝铪H3BPY＝4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-二吡啶]-4-甲酸IC50＝50％抑制浓度ICP-MS＝电感耦合等离子体质谱Ir＝铱keV＝千伏kg＝千克kVp＝峰值千伏Ln＝镧系元素mA＝毫安mg＝毫克min＝分钟mL＝毫升mm＝毫米mM＝毫摩尔mmol＝毫摩尔MOF＝金属有机框架MOL＝金属有机层MOP＝金属有机纳米片MRI＝磁共振成像m-THPC＝四(间羟基苯基)二氢卟酚mW＝毫瓦ng＝纳克NIR＝近红外nm＝纳米nMOF＝纳米级金属有机框架NMR＝核磁共振OD＝光密度PBS＝磷酸盐缓冲盐水PDT＝光动力学疗法PEG＝聚乙二醇ppy＝2-苯基-吡啶PS＝光敏剂Pt＝铂PVP＝聚乙烯吡咯烷酮PXRD＝粉末X射线衍射QPDC＝5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶RDT＝放射动力学疗法REF10＝10％细胞存活时的辐射增强因子RES＝网状内皮系统RNO＝4-亚硝基-N,N-二甲基苯胺RT＝放射疗法Ru＝钌SBU＝二级结构单元s＝秒SOSG＝单线态氧荧光探针TEM＝透射电子显微镜TFA＝三氟乙酸TBC＝5,10,15,20-四(对苯甲酸基)二氢卟酚TBP＝5,10,15,20-四(对苯甲酸基)-卟啉UV＝紫外线XAS＝X射线吸收光谱X-PDT＝X射线诱导的光动力学疗法Z＝原子序数Zn＝锌Zr＝锆
技术介绍
光动力学疗法(PDT)可以是有效的抗癌治疗选择。PDT包括给予肿瘤定位的光敏剂(PS)，随后光激活以产生高细胞毒性反应性氧物质(ROS)，特别是单线态氧(1O2)，其引发细胞凋亡和坏死。通过定位PS和暴露于肿瘤区域的光，PDT可以选择性地杀死肿瘤细胞，同时保留局部组织。PDT已用于治疗患有许多不同类型癌症的患者，包括头颈肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、间皮瘤和胰腺癌。例如，使用PDT治疗头和颈中的癌症比传统治疗方式(例如手术和辐射)特别有利，因为PDT对周围组织的破坏较小并减少美学和功能损伤。卟啉分子，例如和是用于PDT的最常用PS。然而，尽管它们对ROS产生具有有效的光化学作用，但是它们在全身给予后的次优肿瘤积聚可能限制PDT在临床中的功效。放射疗法(“RT”)作为强有力的局部抗癌治疗已经使用了超过一个世纪，但是RT的功效受到其对正常组织的毒性作用以及肿瘤细胞发展成放射抗性的趋势的限制，导致局部失败。高Z原子增强的X射线能量吸收已经激发了许多含高Z元素的放射增强剂的设计，例如金纳米颗粒、氧化铪纳米颗粒和一系列含碘化合物。然而，仍然需要另外的组合物和方法来提供具有增加的效率和特异性的RT和/或PDT。还需要用于提供RT和/或PDT与其他治疗方式(如化学疗法、免疫疗法及其组合)结合的组合物和方法。
技术实现思路
在一些实施方式中，当前公开的主题提供金属有机层(MOL)或金属有机纳米片(MOP)，其中所述MOL或MOP包含基于金属的二级结构单元(SBU)和有机桥连配体的周期性重复，其中所述一个或多个SBU包含能够吸收x射线的金属离子，并且其中每个SBU通过与相同桥连配体配位键合而与至少一个其他SBU键合，并且其中MOL或MOP包含光敏剂。在一些实施方式中，能够吸收x射线的金属离子是选自包括以下各项的组的元素的离子：Hf、镧系金属、Ba、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Pb和Bi，可选地其中金属离子是Hf离子。在一些实施方式中，一个或多个SBU包括Hf氧簇，可选地Hf12氧簇或Hf6氧簇。在一些实施方式中，每个有机桥连配体是二羧酸酯或三羧酸酯。在一些实施方式中，至少一种有机桥连配体包含氮供体部分，可选其中氮供体部分选自包括以下各项的组：联吡啶、苯基-吡啶、菲咯啉和三联吡啶。在一些实施方式中，至少一种有机桥连配体包括选自包括以下各项的组的配体：4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)和4,4’-(2,2’-联吡啶]-5,5’-二基)二苯甲酸酯(QPDC)。在一些实施方式中，至少一种有机桥连配体包括光敏剂或光敏剂的衍生物，可选地其中至少一种桥连配体包括选自包括以下各项的组的部分：卟啉、二氢卟酚、叶绿素、酞菁、钌(Ru)配位络合物和铱(Ir)配位络合物。在一些实施方式中，至少一种桥连配体包含Ru配位络合物或Ir配位络合物，其中Ru或Ir配位络合物包含：(a)还包含氮供体基团的二羧酸盐配体或三羧酸盐配体；(b)与二羧酸盐或三羧酸盐配体中的氮供体基团络合的Ru或Ir离子，和(c)与Ru或Ir离子络合的一个或多个另外的配体，可选地其中所述一个或多个另外的配体中的每一个独立地选自包括以下各项的组：取代或未取代的2,2’-联吡啶(bpy)和取代或未取代的2-苯基-吡啶(ppy)，其中取代的bpy和取代的ppy包括被一个或多个芳基取代基取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.金属有机层(MOL)或金属有机纳米片(MOP)，其中所述MOL或MOP包含基于金属的二级结构单元(SBU)和有机桥连配体的周期性重复，其中一个或多个SBU包含能够吸收x射线的金属离子，并且其中每个SBU通过与相同桥连配体配位键合而与至少一个其他SBU键合，并且其中MOL或MOP包含光敏剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170802 US 62/540,275;20180130 US 62/623,8261.金属有机层(MOL)或金属有机纳米片(MOP)，其中所述MOL或MOP包含基于金属的二级结构单元(SBU)和有机桥连配体的周期性重复，其中一个或多个SBU包含能够吸收x射线的金属离子，并且其中每个SBU通过与相同桥连配体配位键合而与至少一个其他SBU键合，并且其中MOL或MOP包含光敏剂。


2.根据权利要求1所述的MOL或MOP，其中所述能够吸收x射线的金属离子是选自由以下各项组成的组的元素的离子：Hf、镧系金属、Ba、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Pb和Bi，可选地其中所述金属离子是Hf离子。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的MOL或MOP，其中一个或多个SBU包括Hf氧簇，可选地Hf12氧簇或Hf6氧簇。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的MOL或MOP，其中每个有机桥连配体是二羧酸酯或三羧酸酯。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的MOL或MOP，其中至少一种所述有机桥连配体包含氮供体部分，可选其中氮供体部分选自由以下各项组成的组：联吡啶、苯基-吡啶、菲咯啉和三联吡啶。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的MOL或MOP，其中至少一种所述有机桥连配体包括选自由以下各项组成的组的配体：4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)和4,4’-(2,2’-联吡啶]-5,5’-二基)二苯甲酸酯(QPDC)。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的MOL或MOP，其中至少一种所述有机桥连配体包括所述光敏剂或所述光敏剂的衍生物，可选地其中至少一种所述桥连配体包括选自由以下各项组成的组的部分：卟啉、二氢卟酚、叶绿素、酞菁、钌(Ru)配位络合物和铱(Ir)配位络合物。


8.根据权利要求7所述的MOL或MOP，其中至少一种桥连配体包含Ru配位络合物或Ir配位络合物，其中所述Ru或Ir配位络合物包含：
(a)还包含氮供体基团的二羧酸盐配体或三羧酸盐配体；
(b)与二羧酸盐或三羧酸盐配体中的氮供体基团络合的Ru或Ir离子，以及
(c)与Ru或Ir离子络合的一个或多个另外的配体，可选地其中所述一个或多个另外的配体中的每一个独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的2,2’-联吡啶(bpy)和取代或未取代的2-苯基-吡啶(ppy)，其中取代的bpy和取代的ppy包括被一个或多个芳基取代基取代的bpy或ppy，可选地其中所述一个或多个芳基取代基选自卤素和卤代烷基，进一步可选地其中所述一个或多个芳基取代基选自氟和三氟甲基。


9.根据权利要求8所述的MOL或MOP，其中所述Ru或Ir配位络合物包括含下式之一的羧酸盐的络合物：

以及



其中：
M1是Ru或Ir；以及
L1和L2各自具有下式结构：



其中X1是CH或N；以及
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：H、卤素、烷基和取代的烷基，可选地其中取代的烷基是全卤代烷基。


10.根据权利要求9所述的MOL或MOP，其中X1是N。


11.根据权利要求9所述的MOL或MOP，其中X1为CH。


12.根据权利要求9至11中任一项所述的MOL或MOP，其中R2、R3和R5各自为H。


13.根据权利要求9至12中任一项所述的MOL或MOP，其中R1为全氟甲基和/或其中R4和R6各自为氟。


14.根据权利要求7所述的MOL或MOP，其中至少一种所述有机桥连配体是5,15-二(对苯甲酸基)卟啉(DBP)，可选其中所述DBP的氮原子与金属离子络合，可选其中金属离子是铂(Pt)离子。


15.根据权利要求1至14中任一项所述的MOL或MOP，其中所述MOL或MOP具有小于约12纳米(nm)的厚度。


16.根据权利要求15所述的MOL或MOP，其中所述MOL或MOP是厚度为约1.2nm至约3nm，可选约1.2nm至约1.7nm的MOL。


17.根据权利要求1所述的MOL或MOP，包括Hf12氧簇SBU和至少一种选自由以下各项组成的组的有机桥连配体：双(2,2’-联吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化钌(II)(QDPC-Ru)；双(4-苯基-2-吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化铱(III)(QDPC-Ir)；5,15-二(对苯甲酸基)卟啉(DBP)；铂络合的5,15-二(对苯甲酸基)卟啉(DBP-Pt)...

【专利技术属性】
技术研发人员：林文斌，倪开元，蓝光旭，
申请(专利权)人：芝加哥大学，
类型：发明
国别省市：美国;US