使用靶基因表达的数学建模评估Notch细胞信号传导途径活性制造技术

本发明专利技术涉及一种计算机执行方法，其基于在对象样品中测量的Notch细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平来推测对象中Notch细胞信号传导途径的活性。本发明专利技术还涉及用于推测对象中Notch细胞信号传导途径的活性的设备，非暂时性存储介质和计算机程序。本发明专利技术进一步涉及用于测量对象样品中Notch细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平的试剂盒，用于推测对象中Notch细胞信号传导途径的活性的试剂盒以及这种试剂盒在实施所述方法中的应用。

Evaluation of notch cell signaling pathway activity using mathematical modeling of target gene expression

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用靶基因表达的数学建模评估Notch细胞信号传导途径活性专利
本专利技术一般性涉及生物信息学、基因组处理、蛋白质组学处理以及相关领域。更特别地，本专利技术涉及由数字处理装置进行的推测对象中Notch细胞信号传导途径的活性的计算机执行方法，其中所述推测基于在所述对象的样品中测量的所述Notch细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平。本专利技术进一步涉及一种推测对象中Notch细胞信号传导途径的活性的设备，其包括被配置为进行该方法的数字处理器，及涉及一种推测对象中Notch细胞信号传导途径的活性的非暂时性存储介质，其存储可由数字处理装置执行的指令以进行所述方法，以及涉及推测对象中Notch细胞信号传导途径的活性的计算机程序，其包括程序代码模块，当所述计算机程序在数字处理装置上运行时使得所述数字处理装置进行该方法。本专利技术进一步涉及用于测量对象样品中Notch细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平的试剂盒，涉及推测对象的Notch细胞信号传导途径的活性的试剂盒以及涉及所述试剂盒在进行所述方法中的应用。专利技术背景基因组和蛋白质组学分析在医学领域的临床应用例如肿瘤学中已经广泛实施及具有潜在前景，其中已知多种癌症与特定组合的基因组突变/变异和/或特定基因的高或低表达水平相关，其在癌症的生长和进化例如细胞增殖和转移中起作用。Notch是一种可诱导转录因子，调节参与胚胎发育、免疫反应和癌症的许多基因的表达。对于病理性疾病例如癌症(如乳腺癌或卵巢癌)，异常Notch途径活性起重要作用(参见AsterJ.C.etal.,“ThevariedrolesofNotchincancer”,AnnualReviewofPathology,Vol.12,No.1,December2016,245-275页)。Notch细胞信号传导途径由Notch家族的蛋白质受体和诱导结合的受体裂解的(细胞结合的)配体家族(DSL家族)组成，由此裂解的细胞内片段移动至细胞核，在此其与其它蛋白质一起形成一种活性转录因子复合物，该复合物结合并激活一组明确定义的靶基因(也见图1，其基于GuruharshaK.G.etal.,“TheNotchsignalingsystem:recentinsightsintothecomplexityofaconservedpathway”,NatureReviewsGenetics,Vol.13,September2012,654-666页)。关于在例如癌症中的Notch信号传导，重要的是能检测到异常的Notch信号传导活性，以能正确选择靶向药物治疗。目前正在开发抗Notch疗法(参见EspinozaI.andMieleL.,“Notchinhibitorsforcancertreatment”,Pharmacology&Therapeutics,Vol.139,No.2,August2013,95-110页)。然而，目前尚无可用于评估关于Notch细胞信号传导途径的功能状态或活性的临床检测方法，Notch细胞信号传导途径的活跃(active)状态表示例如与其非活跃(passive)状态相比更有可能促进肿瘤。因此，期望能改良鉴定患有疾病的患者的可能性，所述疾病例如是癌症如乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌，或者是免疫疾病，其至少部分是由Notch细胞信号传导途径的异常活性所驱动，因此可能应答Notch细胞信号传导途径的抑制剂。专利技术概述根据本专利技术的主要方面，上述问题通过一种计算机执行方法来解决，其通过数字处理装置推测对象中Notch细胞信号传导途径的活性，其中所述推测包括：接受在对象样品中测量的Notch细胞信号传导途径的3个或更多个靶基因、例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个靶基因的表达水平，确定所述对象的样品中Notch转录因子(TF)元件的活性水平，所述NotchTF元件控制所述3个或更多个Notch靶基因的转录，所述确定基于评估使所述3个或更多个Notch靶基因的表达水平与所述NotchTF元件的活性水平相关的经校准的数学模型途径，以及基于确定的所述对象的样品中所述NotchTF元件的活性水平，推测所述对象中所述Notch细胞信号传导途径的活性，其中所述3或更多个Notch靶基因选自：CD28，CD44，DLGAP5，DTX1，EPHB3，FABP7，GFAP，GIMAP5，HES1，HES4，HES5，HES7，HEY1，HEY2，HEYL，KLF5，MYC，NFKB2，NOX1，NRARP，PBX1，PIN1，PLXND1，PTCRA，SOX9和TNC，优选其中2个或更多个例如3、4、5、6或更多个Notch靶基因选自：DTX1，HES1，HES4，HES5，HEY2，MYC，NRARP和PTCRA，以及一或多个例如2、3、4或更多个Notch靶基因选自：CD28，CD44，DLGAP5，EPHB3，FABP7，GFAP，GIMAP5，HES7，HEY1，HEYL，KLF5，NFKB2，NOX1，PBX1，PIN1，PLXND1，SOX9和TNC。在此，TF元件的“活性水平”表示TF元件关于其靶基因的转录的活性水平。本专利技术基于专利技术人的创新，即鉴别Notch细胞信号传导途径中发生的作用的合适方式可以基于测量Notch细胞信号传导途径的信号输出，即例如靶基因的转录，其由Notch细胞信号传导途径控制的Notch转录因子(TF)元件控制。本专利技术人的这项创新假设TF活性水平在样品中处于准稳定状态，这可以通过例如Notch靶基因的表达值等检测。已知本文涉及的Notch细胞信号传导途径在人体中控制许多细胞类型的许多功能，例如增殖、分化和伤口愈合。对于病理性紊乱，例如癌症(如乳腺癌，宫颈癌，子宫内膜癌，卵巢癌，胰腺癌或前列腺癌)，异常Notch细胞信号转导活性起重要作用，其在靶基因的表达谱中可检测并因此通过经校准的数学途径模型而被利用。本专利技术使得可以通过如下方式确定Notch细胞信号传导途径的活性：(i)确定对象样品中NotchTF元件的活性水平，其中所述确定基于评估使所述Notch细胞信号转导途径的三个或更多个靶基因(其转录由所述NotchTF元件控制)的表达水平与所述NotchTF元件的活性水平相关的经校准的数学模型，及(ii)基于确定的对象样品中所述NotchTF元件的活性水平推测对象中所述Notch细胞信号传导途径的活性。这优选可以改良鉴定患有疾病及因此可能应答Notch细胞信号传导途径抑制剂的患者的可能性，所述疾病例如癌症，如乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌，其至少部分由所述Notch细胞信号传导途径的异常活性驱动。在特定实施方案中，治疗决定可以基于特定的Notch细胞信号传导途径活性。在特定实施方案中，所述Notch细胞信号传导状态可设置为Notch细胞信号传导途径是活跃的几率的截止值，例如10:1、5:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:5或1:10。在本文中，术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通过数字处理装置执行的用于推测对象中Notch细胞信号传导途径的活性的计算机执行方法，其中所述推测包括：/n接收在所述对象的样品中测量的所述Notch细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平，/n确定所述对象的样品中Notch转录因子(TF)元件的活性水平，所述Notch TF元件控制所述三个或更多个Notch靶基因的转录，所述确定是基于评估使所述三个或更多个Notch靶基因的表达水平与所述Notch TF元件的活性水平相关的经校准的数学途径模型，以及/n基于确定的所述对象的样品中所述Notch TF元件的活性水平，推测所述对象中所述Notch细胞信号传导途径的活性，/n其中所述三个或更多个Notch靶基因选自：DTX1，EPHB3，HES1，HES4，HES5，HEY2，MYC，NFKB2，NRARP，PIN1，PLXND1和SOX9，其中两个或更多个Notch靶基因选自：DTX1，HES1，HES4，HES5，HEY2，MYC和NRARP，以及一或多个Notch靶基因选自：EPHB3，NFKB2，PIN1，PLXND1和SOX9。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171002 EP 17194288.11.一种通过数字处理装置执行的用于推测对象中Notch细胞信号传导途径的活性的计算机执行方法，其中所述推测包括：
接收在所述对象的样品中测量的所述Notch细胞信号传导途径的三个或更多个靶基因的表达水平，
确定所述对象的样品中Notch转录因子(TF)元件的活性水平，所述NotchTF元件控制所述三个或更多个Notch靶基因的转录，所述确定是基于评估使所述三个或更多个Notch靶基因的表达水平与所述NotchTF元件的活性水平相关的经校准的数学途径模型，以及
基于确定的所述对象的样品中所述NotchTF元件的活性水平，推测所述对象中所述Notch细胞信号传导途径的活性，
其中所述三个或更多个Notch靶基因选自：DTX1，EPHB3，HES1，HES4，HES5，HEY2，MYC，NFKB2，NRARP，PIN1，PLXND1和SOX9，其中两个或更多个Notch靶基因选自：DTX1，HES1，HES4，HES5，HEY2，MYC和NRARP，以及一或多个Notch靶基因选自：EPHB3，NFKB2，PIN1，PLXND1和SOX9。


2.权利要求1的方法，进一步包括：
基于所述对象中所述Notch细胞信号传导途径的推测的活性，确定所述Notch细胞信号传导途径在所述对象中是否异常运行。


3.权利要求2的方法，进一步包括：
为所述对象推荐处方药物，以纠正所述Notch细胞信号传导途径的异常运行，
其中，如果基于所述Notch细胞信号传导途径的推测的活性确定所述Notch细胞信号传导途径在所述对象中异常运行，则进行所述推荐。


4.权利要求2或3的方法，其中所述Notch细胞信号传导途径的异常运行是其中所述Notch细胞信号传导途径在所述对象中作为肿瘤促进物起作用的运行。


5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述方法用于以下活动中的至少一项：
基于所述对象中所述Notch细胞信号传导途径的推测的活性的诊断；
基于所述对象中所述Notch细胞信号传导途径的推测的活性的预后；
基于所述对象中所述Notch细胞信号传导途径的推测的活性的药物处方；
基于所述对象中所述Notch细胞信号传导途径的推测的活性的药物功效预测；
基于所述对象中所述Notch细胞信号传导途径的推测的活性的不良反应预测；
药物功效的监测；
药物开发；
测定分析开发；
途径研究；
癌症分期；
基于所述对象中所述Notch细胞信号传导途径的推测的活性的临床试验对象的招募；
要进行的后续测试的选择；和
伴随诊断测试的选择。


6.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·范德斯托尔佩，L·H·F·M·霍尔特泽尔，W·F·J·费尔哈格，
申请(专利权)人：皇家飞利浦有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL