阳离子核酸清除剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开了阳离子核酸清除剂，以有效地抑制多种核酸感应模式识别受体(PRR)的激活，从而治疗由核酸通过激活PRR而诱发的炎症或免疫反应。阳离子核酸清除剂包括水溶性阳离子聚合物、阳离子纳米颗粒和阳离子微粒，并且以与核酸的序列、结构或化学性质的无关方式结合核酸。

Cationic nucleic acid scavenger and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阳离子核酸清除剂及其用途该申请要求2017年5月30日提交的美国临时申请号62/512,581的权益，其全部内容通过引用明确合并于此。
本专利技术公开了作为抗炎剂的阳离子核酸清除剂，用以有效地抑制多种核酸感应模式识别受体(PRR)的激活。阳离子核酸清除剂包括水溶性阳离子聚合物、阳离子纳米颗粒和阳离子微粒。
技术介绍
天生的免疫系统(非特异性免疫系统)涉及分子、细胞以及作为自我保护用于保护人体免受诸如受损的细胞、刺激物、病原体或内源性应激信号有害刺激的复杂机制。模式识别受体(PRR)可以使免疫细胞(例如巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和树枝化细胞)识别源自各种有害刺激物(例如传染性生物的外源产物或受损细胞的内源性分子)的病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)。为了使DAMP成为可识别的模式，它需要进行结构修饰，例如降解、变性、翻译后修饰和在细胞死亡过程中发生的氧化还原反应。DAMP具有高度多样的模式，包括小分子和大分子，例如ATP(三磷酸腺苷)、尿酸、蛋白质和核酸(DNA和RNA)。(Pisetskyetal.，Nucleicacid-bindingpolymersasanti-inflammatoryagents：reducingthedangerofnuclearattack，ExpertRevClinImmunol，Jan2012，8(1)page1-3))。在病原体入侵期间，诸如TLR(toll样受体)之类的PRR被激活从而引发细胞内信号传导事件，进而导致包括炎症和免疫调节细胞因子、趋化因子、免疫刺激受体的免疫反应基因的表达，从而杀死病原体并启动发展获得性免疫的过程(TakedaandAkira，Int.Immunol.17：1-14，2005；Akiraetal，Cell124：783-801，2006)。不当或过度的PRR激活与多种炎性疾病的发展有关，例如自身免疫性疾病、移植免疫和损伤后炎症。TLR家族某些成员的不当激活导致多种疾病的发展，包括：细菌性败血症(Wurfeletal，Am.J.Respir.Crit.CareMed.178：710-720(2008)；Knuefermannetal，Circulation110：3693-3698(2004)；Cavassanietal，J.Exp.Med.205：2609-2621(2008)；Alves-Filhoetal，Crit.CareMed.34：461-470(2006)；Tsujimotoetal，J.Hepatol.45：836-843(2006))、非感染性全身炎性反应综合征(TLR4)(Breslinetal，Shock29：349-355(2008))、多发性硬化症(TLR3，TLR4和TLR9)(Chenetal，Int.Immunopharmacol7：1271-1285(2007))、系统性红斑狼疮(SLE)(TLR7和TLR9)(Marshak-RothsteinandRifkin，Annu.Rev.Immunol.25：419-441(2007))和类风湿关节炎(TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和TLR9)(Choeetal，J.Exp.Med.197：537-542(2003)；O′Neil，Nat.Clin.Pract.Rheumatol.4：319-327(2008))。临床前和临床研究表明，抑制TLR活性具有治疗某些疾病的治疗优势。例如，已经在动物和临床研究中评估了多种脂多糖中和剂和TLR4拮抗剂来治疗炎性疾病(Leonetal，Pharm.Res.25：1751-1761(2008))。TLR9抑制剂(抑制性CpGDNA)(Plitasetal，J.Exp.Med.205：1277-1283(2008))和拮抗性的抗TLR3抗体(Cavassanietal，J.Exp.Med.205：2609-2621(2008))增强了患有多微生物脓毒症的小鼠的存活率。基于寡核苷酸的TLR7和TLR9抑制剂阻止了用来自SLE患者的血清刺激的人浆细胞样树突细胞产生IFNα(干扰素α)(Barratetal，J.Exp.Med.202：1131-1139(2005))。一些PRR充当助于炎症反应的核酸感受器。病理性炎症反应可以由源自宿主细胞或细胞内微生物的核酸诱发。这些核酸是一类DAMP，可以激活几种胞质PRR和核酸感应TLR，包括至少四种不同的TLR，即TLR3、TLR7、TLR8和TLR9。这些不适当的TLR激活会引起病理性炎症反应，从而导致炎性和自身免疫性疾病。(Leeetal.，Nucleicacid-bindingpolymersasanti-inflammatoryagents，ProcNatlAcadSciUSA，Aug2011，108(34)page14055-14060)TLR是跨膜蛋白，其包含富含亮氨酸的重复序列的胞外结构域和胞内toll/白细胞介素-1受体结构域(LeulierandLemaitre，Nat.Rev.Genet.9：165-178(2008))。已经鉴定出几种TLR用于识别特定的分子模式。例如，TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR11识别细菌外膜分子，例如脂多糖、肽聚糖和脂磷壁酸。TLR3、TLR7、TLR8和TLR9识别细菌、病毒或内源核酸(KawaiandAkira，Semin.Immunol.19：24-32，2007)。TLR位于不同的细胞位置，例如细胞表面或内体。TLR3、TLR7、TLR8和TLR9主要位于内体区室中(KawaiandAkira，Semin.Immunol.19：24-32，2007)。可诱发干扰素的蛋白质AIM2(absentinmelanoma2，黑色素瘤2中不存在)通过参与防御细菌和病毒DNA(已知具有两个寡核苷酸结合域)而参与炎症反应。一些PRR抑制剂或特定的TLR拮抗剂已显示出减轻炎症的作用。但是，由于PRR功能的阻断，它们可能通过阻止免疫系统作为炎症防御进行反应而产生不利影响。可以用具有强核酸结合亲和力而又不阻碍PRR功能的阳离子材料治疗由核酸(例如多种核酸感应PRR的激活)引起的炎症。阳离子材料，即阳离子核酸清除剂，可以去除病原性核酸以抑制炎症，而不会干扰正常的细胞免疫功能。核酸与阳离子核酸清除剂形成复合物后，核酸与核酸感应PRR的之间的相互作用被破坏，从而限制了炎症活动。阳离子核酸清除剂可以结合和中和核酸，而与核酸的序列、结构或化学性质无关，从而抑制多个核酸感应PRR的激活，而无需直接与核酸感应PRR相互作用。Sullenger等(WO2014/169043A1，Anti-inflammatoryagentsandmethodsofusingthesame，公开于2014年10月16日)公开了通过使用阳离子聚合物来中和促炎核酸作用的方法以及通过筛选核酸结合聚合物的组合文库来识别抗炎阳离子聚合物的方法。Moreno等(ScavengingDamageandPathogenAssocia本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制模式识别受体(PRR)的激活以治疗由所述PRR诱发的炎症或免疫反应的方法，所述方法包括：以使对所述激活的抑制生效的量和条件向有需要的患者施用包含核酸清除剂的试剂，其中，所述PRR由核酸激活，其中，所述试剂结合所述核酸并且所述试剂选自由树枝化聚合物、聚多巴胺-合成锂皂石以及嵌段共聚物组成的组，其中，所述树枝化聚合物包括炔丙基核心和树枝状聚酰胺胺侧链，所述嵌段共聚物包括ε-己内酯嵌段。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170530 US 62/512,5811.一种抑制模式识别受体(PRR)的激活以治疗由所述PRR诱发的炎症或免疫反应的方法，所述方法包括：以使对所述激活的抑制生效的量和条件向有需要的患者施用包含核酸清除剂的试剂，其中，所述PRR由核酸激活，其中，所述试剂结合所述核酸并且所述试剂选自由树枝化聚合物、聚多巴胺-合成锂皂石以及嵌段共聚物组成的组，其中，所述树枝化聚合物包括炔丙基核心和树枝状聚酰胺胺侧链，所述嵌段共聚物包括ε-己内酯嵌段。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述PRR是细胞质PRR或toll样受体(TLR)。


3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述PRR是TLR3、TLR7、TLR8、TLR9或AIM2(黑素瘤2中不存在)。


4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述试剂以与所述核酸的序列、结构或化学无关的方式结合所述核酸。


5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述试剂是水溶性阳离子聚合物、阳离子纳米颗粒或阳离子微粒。


6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述试剂是包括聚酯主链和树枝状阳离子侧链的树枝化聚合物，其中，所述聚酯主链包括聚(α-溴-3-己内酯)，其中，所述树枝状阳离子侧链包含炔丙基核心和树枝状聚酰胺胺侧链。


7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述试剂是聚多巴胺-合成锂皂石。


8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述试剂包括聚(ε-己内酯)-嵌段-聚[甲基丙烯酸2-(二甲氨基)乙酯](PCL-b-PDMAEMA)嵌段共聚物。


9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述试剂是微粒或薄片的形式。


10.根据权利要求1所述的方法，其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡姆·W·梁，伟·梁，波·彭，
申请(专利权)人：纽约市哥伦比亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：美国;US