预测对FGF-18化合物反应性的炎性生物标志物制造技术

本发明专利技术涉及与软骨疾病治疗之前或期间FGF‑18化合物临床反应相关的生物标志物。尤其涉及血液、血清、滑液或尿液中可用作患者的诊断和预治疗以及用于治疗软骨疾病期间的特定蛋白质。本发明专利技术可用于在开始治疗之前或在治疗期间预测FGF‑18化合物治疗的效果。它可以用于根据特定剂量和/或给药方案来选择/鉴定待用关节内给予FGF‑18化合物治疗的对象。这些生物标志物用于诊断可增加对象受益并降低风险收益比。

Inflammatory biomarkers for predicting the reactivity of FGF-18 compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预测对FGF-18化合物反应性的炎性生物标志物专利
本专利技术涉及与软骨疾病治疗之前或期间FGF-18化合物临床反应相关的生物标志物。尤其涉及血液、血清、滑液或尿液中可用作生物标志物用于患者的诊断和预治疗以及用于软骨疾病治疗期间的特定蛋白质。本专利技术还公开了与FGF-18化合物治疗的软骨反应有关的特定蛋白质以及基于与组织炎症相关的蛋白质的量或表达谱的诊断工具和试剂盒。因此，本专利技术可用于在开始治疗之前或在治疗期间预测FGF-18化合物治疗的效果。它可以用于选择/鉴定接受特定剂量和/或给药方案关节内给予FGF-18化合物治疗的对象。这些生物标志物用于诊断可增加对象受益并降低风险收益比。
技术介绍
软骨疾病广义上指以结缔组织代谢异常和退化为特征的疾病，受累身体部位的疼痛、僵硬和运动受限使情况加重。这些疾病可能是由于病变或可能是创伤或损伤的结果。软骨疾病包括但不限于骨关节炎(OA)、软骨损伤(包括软骨和关节的运动损伤以及外科手术例如微骨折损伤)。成熟的软骨自我修复的能力有限，这主要是因为成熟的软骨细胞由于没有血管几乎没有增殖能力。并且，软骨营养不良，氧压力低。由损伤或疾病引起的受损软骨特别是关节软骨置换是医师的一大难题，现有外科治疗方法被认为结果难以估测，且仅在有限的时间内有效。所以，大多较年轻的数患者要么不求医，要么被建议尽可能推迟治疗。必需治疗时，标准程序因年龄而不同，可以是全关节置换，软骨切片移植或骨髓刺激技术(例如微骨折)。微骨折是一种经济且常用的方法，包括采用骨髓源干细胞的软骨下骨渗透来刺激软骨沉积。然而，已经表明，该技术不能充分修复软骨缺损，并且形成的新软骨主要是纤维软骨，导致功能和生物力学不足或改变。实际上，纤维软骨不具有相同的耐久性，并且可能无法正确粘附至周围的透明软骨。因此，新合成的纤维软骨可能更容易破损(预期时间：5-10年)。对于患有骨关节炎的对象，非手术治疗主要包括物理疗法、改变生活方式(例如增加体育锻炼)、支持装置、口服和注射药物(例如非甾体类消炎药)、助行器和对症药物处理。一旦这些治疗失败，手术(例如关节置换)将成为对象的主要选择。胫骨或股骨截骨术(切开骨头以重新平衡关节磨损)可以减轻症状，帮助维持积极的生活方式，并延迟全关节置换的必要。全关节置换可以缓解晚期骨关节炎的症状，但通常需要患者生活方式和/或活动水平的重大改变。当前，市场上的药物治疗主要是针对镇痛。目前还没有可以通过商业途径获得的治疗方法可以修复或延缓软骨损伤(参见Lotz，2010；Karsdal，2016)。成纤维细胞生长因子18(FGF-18)是FGF家族的成员，与FGF-8和FGF-17关系较近。已知FGF-18是软骨细胞和成骨细胞的增殖剂(Ellsworth等，2002；Shimoaka等，2002)。已经提出FGF-18可单独(WO2008023063)或与透明质酸联合(WO2004032849)用于治疗软骨疾病，例如骨关节炎和软骨损伤。斯非福明(sprifermin)是人FGF-18的截短形式，正处于治疗骨关节炎和软骨损伤的临床试验中(更多细节可见例如NCT01033994、NCT00911469和NCT01066871)。目前，斯非福明的给药方案为每周一次、共3周(一个治疗周期)，该药物通过关节内注射给药。该治疗周期可以重复。该给药方案记载于WO2008/023063。当时，临床试验期间向对象提供用FGF-18进行的OA和软骨损伤治疗，但没有关于反应的预测信息(Lohmander等，2014；Dahlberg等，2016)，即不知道该治疗是否可能是高效的、中等有效的、或仅显示很低或没有效果。当前，许多接受治疗的对象群体在至少一个治疗周期后根据对斯非福明的WOMAC得分表现出对治疗的中/高反应，但是，另一些对象或者对治疗无反应或者有反应但WOMAC得分高于对照。WO2014/023703描述了与FGF-18治疗软骨疾病(例如OA、软骨损伤或微骨折)的临床反应质量有关的遗传标志物(SNPIL-1RNrs9005和IL-1RNrs315952的组合)。这些标志物可用于通过治疗前的遗传筛选来鉴定更可能对FGF-18治疗表现出特定反应(例如对FGF-18治疗表现出非常良好的临床反应)的对象亚组或者，正相反，治疗可能对他么无效的对象。有关对象对治疗的临床反应类型的了解可用于优化治疗或选择治疗，例如选择FGF-18治疗作为一线治疗或调整剂量和/或给药方案。此类信息在临床上对于对象的软骨疾病例如OA和/或软骨损伤的医疗管理将是有用的。例如，如果已知患有OA或软骨损伤的个体对给定剂量的FGF-18治疗的无反应风险高，则医生可以将该对象排除在FGF-18治疗之外或改变剂量和/或给药方案。此外，此类预测信息在临床上还可用于指导给药方案决策。需要鉴定有助于优化治疗或选择治疗的更多生物标志物，以便为需要治疗的对象或为患者寻找最佳治疗的医生提供全面解决方案。
技术实现思路
如本文所述，炎性生物标志物，例如C1M，C3M和/或CRPM，可单独或联合用于检测、诊断和治疗骨关节炎或软骨疾病患者。这些生物标志物中至少其一的表达水平(或量)(或它们的组合)可用于例如检测可待纳入某些疗法(例如斯非福明或包含FGF-18部分的融合蛋白)特定给药方案的患者。本专利技术提供一种预测患有软骨疾病的对象对FGF-18化合物治疗敏感性的方法，该方法包括以下步骤：a)由样品测定选自C1M，C3M和/或CRPM的生物标志物中至少其一的量；b)根据步骤a)的结果预测所述对象对FGF-18化合物治疗的良好或低敏感性。根据上述方法，C1M低于30.0±2SDng/mL和/或C3M低于12.0±2SDng/mL和/或CRPM低于10.0±2SDng/mL预示对FGF-18化合物治疗有良好反应(即响应或敏感)。因此可以按以下给药方案向所述对象给予FGF-18化合物：至少两个治疗周期，每个治疗周期连续三周每周一次给予100μg的FGF-18化合物。相反，C1M高于30.0±2SDng/mL和/或C3M高于12.0±2SDng/mL和/或CRPM高于10.0±2SDng/mL预示对FGF-18化合物治疗的低反应(即，低敏感性)。因此优选可以按以下给药方案向所述对象给予FGF-18化合物：四个治疗周期，每个治疗周期连续三周每周一次给予100μg的FGF-18化合物。本文还记载了一种当要用FGF-18化合物治疗对象时选择患有软骨疾病的对象纳入或排除在特定给药方案之外的方法，所述选择基于对象对所述治疗敏感性的可能性，所述方法包括以下步骤：a)由样品测定选自C1M，C3M和/或CRPM的生物标志物中至少其一的量；这些蛋白质中至少其一的量预示对象对所述治疗具有良好敏感性或低敏感性的风险，和b)根据对象对所述治疗具有良好敏感性或低敏感性的风险选择合适的给药方案。根据所述方法，优选按以下给药方案给予FGF-18化合物的治疗中排除(即，将不会选择)C1M高于30.0±2SDng/mL和/或C3M高于12.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种预测患有软骨疾病的对象对FGF-18化合物治疗敏感性的方法，该方法包括以下步骤：/na)由所述对象的样品测定选自C1M，C3M和/或CRPM的生物标志物中至少其一的量；和/nb)根据步骤a)的结果预测所述对象对FGF-18化合物治疗的良好或低敏感性。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 EP 17194169.3;20180425 EP 18169317.71.一种预测患有软骨疾病的对象对FGF-18化合物治疗敏感性的方法，该方法包括以下步骤：
a)由所述对象的样品测定选自C1M，C3M和/或CRPM的生物标志物中至少其一的量；和
b)根据步骤a)的结果预测所述对象对FGF-18化合物治疗的良好或低敏感性。


2.如权利要求1所述的方法，包括由
a)C1M高于30.0±2SDng/mL，和/或
b)C3M高于12.0±2SDng/mL，和/或
c)CRPM高于10.0±2SDng/mL，
预测对FGF-18化合物治疗低敏感性的步骤。


3.如权利要求1所述的方法，包括由
a)C1M低于30.0±2SDng/mL，和/或
b)C3M低于12.0±2SDng/mL，和/或
c)CRPM低于10.0±2SDng/mL，
预测对FGF-18化合物治疗有良好敏感性、或敏感的步骤。


4.一种当要用FGF-18化合物治疗对象时选择患有软骨疾病的对象纳入或排除在特定给药方案之外的方法，所述选择基于对象对所述治疗敏感性的可能性，所述方法包括以下步骤：
a)由所述对象的样品测定选自C1M，C3M和/或CRPM的生物标志物中至少其一的量；这些蛋白质中至少其一的量预示对象对所述治疗有良好敏感性(或敏感)或低敏感性的风险，和
b)根据对象对所述治疗具有良好敏感性或低敏感性的风险选择合适的给药方案，
其中，所述合适的给药方案是至少两个治疗周期，每个治疗周期连续3周每周一次给予100μg的FGF-18化合物。


5.如权利要求4所述的方法，包括将具有以下情况的对象排除在FGF-18化合物治疗之外：
a)C1M高于30.0±2SDng/mL，和/或
b)C3M高于12.0±2SDng/mL，和/或
c)CRPM高于10.0±2SDng/mL，
其中排除的FGF-18化合物治疗由以下给药方案组成：两个治疗周期，每个治疗周期连续3周每周一次给予100μg的FGF-18化合物。


6.如权利要求4所述的方法，包括将具有以下情况的对象纳入FGF-18化合物治疗，无论给药方案如何：
a)C1M低于30.0±2SDng/...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·H·雷德尔，H·焦耳林，AC·拜杰森，M·卡斯戴尔，P·奎斯特，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE