抗PACAP抗体制造技术

抗垂体腺苷酸环化酶激活肽的抗体，包含这类抗PACAP抗体的组合物，及用这类抗体治疗包括头痛和/或偏头痛在内的疼痛的方法。

Anti PACAP antibody

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗PACAP抗体本专利技术属于医药领域。具体而言，本专利技术涉及抗垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)的抗体，包含这类抗PACAP抗体的组合物，及用这类抗体治疗包括原发性头痛(包括三叉神经自主头痛)，继发性头痛和偏头痛(包括慢性偏头痛)在内的疼痛的方法。垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)是一种神经肽，遍布在神经系统中，所述神经系统包括三叉神经血管系统，三叉神经节，脊髓，下丘脑和垂体。PACAP以至少两种α-酰胺化的活性形式存在：PACAP38(SEQIDNO:13)，其包含38个氨基酸并且是更普遍的活性形式，在哺乳动物组织中通常代表高达90％的PACAP；和PACAP27(SEQIDNO:14)，其包含与PACAP38相同的27个N-末端氨基酸。PACAP被认为在神经保护，神经调节，神经源性炎症和伤害感受，以及在引起包括头痛和偏头痛的疼痛中发挥作用。头痛和偏头痛估计每年影响3700万患者，其中三分之二以上未经治疗。原发性头痛被界定为不是由不同的或不相关的疾病或病症引起的头痛，而继发性头痛被界定为由不同的或不相关的的潜在原因(例如，创伤，疾病或其他病症)导致的头痛。三叉神经自主头痛(“TACs”)被界定为原发性头痛，包括发作性和慢性丛集性头痛，阵发性偏侧头痛，连续性偏侧头痛和单侧神经痛样头痛发作。偏头痛是指“无先兆”的偏头痛(以前称为“普通偏头痛”)和“有先兆”的偏头痛(以前称为“经典偏头痛”)。慢性偏头痛被界定为每月头痛15天或以上，并其中至少有8天为偏头痛。当偏头痛的发作率为每月两次或以上，或者当偏头痛显著干扰患者的日常生活工作和/或急性药物治疗无效时，鼓励医生考虑采取预防性治疗选项。然而，迄今为止，用于偏头痛预防的治疗选项经常是无效的，并且当前的预防和急性治疗选项(例如，抗高血压药，抗惊厥药，抗抑郁药)有效率低并且具有相关的致残副作用。PACAP的结构是本领域公知的(例如参见A.Miyata,A.等,BiochemBiophysResCommun170:643-648(1990))，抗PACAP抗体也是这样。例如，美国专利号5,486,472A，国际专利申请公开号WO/2012/106407A3和美国专利申请公开号2016-304604均公开了各种抗PACAP抗体及其潜在用途。然而，迄今为止，尚无靶向PACAP的抗体被批准用于治疗。因此，仍然存在对可选择的抗PACAP抗体的需要。具体而言，仍然存在对可选择的，能高效中和PACAP，提供持续的作用并且能够治疗包括原发性和继发性头痛以及包括慢性偏头痛在内的偏头痛的疼痛的抗PACAP抗体的需要。如同所有的治疗方法一样，安全性和毒性仍然是限制并且可选择的抗PACAP抗体不得伴随不可接受的免疫原性。因此，仍然存在对展示降低的人体内免疫原性的风险的可选择的抗PACAP抗体的需要。这类抗PACAP抗体还将优选地具有良好的物理化学性质以便于开发，制造和配制。本专利技术提供了结合人PACAP的抗体，其包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中HCVR包含互补决定区(CDRs)HCDR1，HCDR2和HCDR3并且LCVR包含互补决定区LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中HCDR1的氨基酸序列为SEQIDNO.3，HCDR2的氨基酸序列为SEQIDNO.4，HCDR3的氨基酸序列为SEQIDNO.5，LCDR1的氨基酸序列为SEQIDNO.6，LCDR2的氨基酸序列为SEQIDNO.7，LCDR3的氨基酸序列为SEQIDNO.8。在一个具体实施方案中，HCDR2在残基13处包含天冬氨酸，HCDR3在残基8处包含天冬酰胺，LCDR1在残基7处包含丝氨酸，并且LCDR2在残基7处包含亮氨酸。在另一个具体实施方案中，HCDR2在残基13处包含丙氨酸，HCDR3在残基8处包含苏氨酸。LCDR1在残基7处包含色氨酸，并且LCDR2在残基7处包含苯丙氨酸。在另一具体实施方案中，HCDR2在残基13处包含谷氨酸，HCDR3在残基8处包含苏氨酸，LCDR1在残基7处包含色氨酸，LCDR2在残基7处包含苯丙氨酸。在另一个甚至更具体的实施方案中，HCDR2在残基13处包含谷氨酰胺，HCDR3在残基8处包含苏氨酸，LCDR1在残基7处包含色氨酸，并且LCDR2在残基7处包含苯丙氨酸。本专利技术的实施方案提供了结合人PACAP的抗体，其包含HCVR和LCVR，其中HCVR的氨基酸序列为SEQIDNO.9，而LCVR的氨基酸序列为SEQIDNO.10。在具体实施方案中，HCVR在残基62处包含天冬氨酸，在残基104处包含天冬酰胺，并且LCVR在残基30处包含丝氨酸，在残基55处包含亮氨酸。在另外的具体实施方案中，HCVR在残基62处包含丙氨酸，在残基104处包含苏氨酸，并且LCVR在残基30处包含色氨酸，在残基55处包含苯丙氨酸。在某些实施方案中，HCVR在残基62处包含谷氨酸，在残基104处包含苏氨酸，并且LCVR在残基30处包含色氨酸和在残基55处包含苯丙氨酸。在某些实施方案中，HCVR在残基62处包含谷氨酰胺，在残基104处包含苏氨酸，并且LCVR在残基30处包含色氨酸，在残基55包含苯丙氨酸。在另外的实施方案中，本专利技术提供了结合人PACAP的抗体，其包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC的氨基酸序列为SEQIDNO.1且LC的氨基酸序列为LC为SEQIDNO.2。在具体实施方案中，HC在残基62处包含天冬氨酸，在残基104处包含天冬酰胺，在残基231处包含脯氨酸，在残基237处包含丙氨酸，以及在残基238处包含丙氨酸，并且LC在残基30处包含丝氨酸以及在残基55处包含亮氨酸。在另外的具体实施方案中，HC在残基62处包含丙氨酸，在残基104处包含苏氨酸，在残基231处包含脯氨酸，在残基237处包含丙氨酸，以及在残基238处包含丙氨酸，并且LC在残基30处包含色氨酸以及在残基55处包含苯丙氨酸。在另外的具体实施方案中，HC在残基62处包含谷氨酸，在残基104处包含苏氨酸，在残基231处包含脯氨酸，在残基237处包含丙氨酸，以及在残基238处包含丙氨酸，并且LC在残基30处包含色氨酸以及在残基55处包含苯丙氨酸。在某些具体实施方案中，HC在残基62处包含谷氨酰胺，在残基104处包含苏氨酸，在残基231处包含脯氨酸，在残基237处包含丙氨酸，以及在残基238处包含丙氨酸，并且LC在残基30处上包含色氨酸以及在残基55处上包含苯丙氨酸。本专利技术还提供了包含本专利技术的抗体和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。另外，本专利技术提供治疗诸如包括原发性和继发性头痛在内的头痛之类的疼痛的方法，其包括对有需要的患者施用本专利技术的药物组合物。在甚至另一个实施方案中，原发性头痛是TAC。在甚至另一个实施方案中，本专利技术提供了治疗偏头痛的方法，其包括对有需要的患者施用本专利技术的药物组合物。在某些这样的实施方案中，偏头痛是慢性偏头痛。本专利技术还提供了治疗与肥大细胞脱颗粒相关疼痛的方法，其包括对有需要的患者施用本专利技术的抗体或药物组合物。根据某些这样的实施方案，肥大细胞脱颗粒相关疼痛是原发性或继发性头痛和偏头痛中之一。此外，本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结合人垂体腺苷酸环化酶激活肽的抗体，其包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中HCVR包含互补决定区(CDRs)HCDR1，HCDR2和HCDR3以及LCVR包含CDRs LCDR1，LCDR2和LCDR3，其中HCDR1的氨基酸序列是SEQ ID NO.3，HCDR2的氨基酸序列是SEQ IDNO.4，HCDR3的氨基酸序列是SEQ ID NO.5，LCDR1的氨基酸序列是SEQ ID NO.6，LCDR2的氨基酸序列是SEQ ID NO.7，LCDR3的氨基酸序列是SEQ ID NO.8。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 US 62/565,2781.结合人垂体腺苷酸环化酶激活肽的抗体，其包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中HCVR包含互补决定区(CDRs)HCDR1，HCDR2和HCDR3以及LCVR包含CDRsLCDR1，LCDR2和LCDR3，其中HCDR1的氨基酸序列是SEQIDNO.3，HCDR2的氨基酸序列是SEQIDNO.4，HCDR3的氨基酸序列是SEQIDNO.5，LCDR1的氨基酸序列是SEQIDNO.6，LCDR2的氨基酸序列是SEQIDNO.7，LCDR3的氨基酸序列是SEQIDNO.8。


2.权利要求1的抗体，其中HCDR2在残基13处包含天冬氨酸，HCDR3在残基8处包含天冬酰胺，LCDR1在残基7处包含丝氨酸，并且LCDR2在残基7处包含亮氨酸。


3.权利要求1的抗体，其中HCDR2在残基13处包含丙氨酸，HCDR3在残基8处包含苏氨酸，LCDR1在残基7处包含色氨酸，LCDR2在残基7处包含苯丙氨酸。


4.权利要求1的抗体，其中HCDR2在残基13处包含谷氨酸，HCDR3在残基8处包含苏氨酸，LCDR1在残基7处包含色氨酸，LCDR2在残基7处包含苯丙氨酸。


5.权利要求1的抗体，其中HCDR2在残基13处包含谷氨酰胺，HCDR3在残基8处包含苏氨酸，LCDR1在残基7处包含色氨酸，并且LCDR2在残基7处包含苯丙氨酸。


6.权利要求1的抗体，其包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中HCVR的氨基酸序列是SEQIDNO.9以及LCVR的氨基酸序列是SEQIDNO.10。


7.权利要求6的抗体，其中HCVR在残基62处包含天冬氨酸以及在残基104处包含天冬酰胺，并且其中LCVR在残基30处包含丝氨酸以及在残基55处包含亮氨酸。


8.权利要求6的抗体，其中HCVR在残基62处包含丙氨酸以及在残基104处包含苏氨酸，并且其中LCVR在残基30处包含色氨酸以及在残基55处包含苯丙氨酸。


9.权利要求6的抗体，其中HCVR在残基62处包含谷氨酸以及在残基104处包含苏氨酸，并且LCVR在残基30处包含色氨酸以及在残基55处包含苯丙氨酸。


10.权利要求6的抗体，其中HCVR在残基62处包含谷氨酰胺以及在残基104处包含苏氨酸，并且LCVR在残基30包含色氨酸以及在残基55包含苯丙氨酸。


11.结合人垂体腺苷酸环化酶激活肽的抗体，其包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC的氨基酸序列是SEQIDNO.1以及LC的氨基酸序列是SEQIDNO.2。


12.权利要求11的抗体，其中HC在残基62处包含天冬氨酸，在残基104处包含天冬酰胺，在残基231处包含脯氨酸，在残基237处包含丙氨酸，...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·B·贝德勒，M·P·约翰逊，C·N·帕特尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US