替诺福韦酯有关物质及其制备方法和检测方法技术

本发明专利技术属于化学制药领域，涉及替诺福韦酯有关物质及其制备方法和检测方法。本发明专利技术公开了一种如式Ⅲ所示的替诺福韦酯的杂质以及其制备方法，此外，本发明专利技术还提供了该杂质的检测方法，对替诺福韦酯的含量分析和质量控制具有重要作用。

Related substances of tenofovir ester and its preparation method and detection method

【技术实现步骤摘要】
替诺福韦酯有关物质及其制备方法和检测方法
本专利技术属于化学制药领域，具体涉及替诺福韦酯有关物质及其制备方法和检测方法。
技术介绍
替诺福韦二吡呋酯(TenofovirDisoproxilFumarate，以下简称为替诺福韦酯)的富马酸盐是由美国吉利德(GileadSciences)公司研发的新型口服广谱抗病毒药，是目前第一个被FDA批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，并被推荐为一线抗病毒用药。2001年10月该药物获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV-1感染患者；2008年11月，FDA又批准该药用于慢性乙型肝炎的治疗。该药于2008年6月被引进中国，批准的适应症是HIV，其结构式如下：迄今，现有文献和资料已经公开了不少替诺福韦酯或其富马酸盐的有关物质，其结构主要如下：其中，国际药典中规定，有关物质A的含量不得超过1.0％，而有关物质B～H的含量均不得超过0.5％。本申请提供了一种全新结构的化合物III，经分离、鉴定和结构确认，该化合物是替诺福韦酯在合成中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅲ化合物或其盐、水合物，其结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅲ化合物或其盐、水合物，其结构式如下：





2.一种权利要求1所述的式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于：式I化合物与式II化合物反应，得到式III化合物，





3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.在非质子溶剂存在下，将式Ⅰ化合物、式Ⅱ和膦试剂混合，视需要搅拌，降温至-5℃～0℃；
b.在非质子溶剂存在下，制备偶氮试剂的溶液；
c.将b中溶液滴加到a中；
d滴加完毕，控制反应温度，得到式Ⅲ化合物。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d还包括如下步骤：
d1.先将反应液控温在-5～0℃下，反应约2h；
d2.然后将反应液移至室温，继续反应3h～3d。


5.根据权利要求3-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述膦试剂选自三甲基膦、三乙基膦、三苯基膦、三丁基膦、三环己基膦、二甲基苯基膦、二苯基甲基膦、亚膦酸三甲酯、亚膦酸三乙酯或亚膦酸三苯酯中任意一种或者几种；优选三苯基膦。


6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺中的任意一种或几种；优选偶氮二甲酸二异丙酯。


7.根据权利要求3-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述非质子溶剂为四氢呋喃。


8.一种权利要求1所述的式Ⅲ化合物的检测方法，所述方法采用十八烷基硅烷键合硅胶液相色谱柱；流动相A相为pH为2～3的磷酸缓冲液；B相为乙腈；进行梯度洗脱样品；采用紫外检测器进行检测；优选的，所述色谱柱为WatersSunfireC18，和/或所述磷酸缓冲液为磷酸钾缓冲液，和/或所述A相与B相的体积比为90:10～20:80；进一步优选的，色谱柱温度是30℃～40℃，流动相流速是0.5～1.5mL/...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨雷雷，程兴栋，张爱明，张喜全，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32