【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于嵌合抗原受体T细胞疗法的组合物及其用途相关信息段落本申请要求于2017年9月19日提交的美国临时申请62/560,588的优先权日期的权益，其内容通过引用全文并入本文。
技术介绍
使用免疫疗法的癌症临床治疗正在取得重大进展。迄今为止开发的最有效的治疗方法之一是用嵌合抗原受体T细胞(CART细胞或CAR-T)进行过继细胞疗法。CAR-T是用通过将抗原结合结构域融合到来自T细胞受体复合物的CD3信号传导链和来自多种公知在T细胞激活期间提供支持信号的共受体之一的共刺激结构域而形成的合成抗原受体转导的来自患者的自体淋巴细胞。CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤中已显示出惊人的完全应答，并且FDA最近批准了CAR-T疗法用于B细胞白血病的治疗。然而，目前CAR-T细胞被简单地输注到患者中，并且没有接受额外刺激，除了通过体内遭遇肿瘤细胞，其缺乏通常被提供到T细胞以促进其全部效应子功能的关键信号传导提示中的许多。此外，CAR-T细胞无法在某些患者中持续发挥功能，并且在实体瘤中通常显示出不良应答。因此，存在对改善CAR-T细胞疗法的试剂的需要。
技术实现思路
本公开至少部分基于以下发现：嵌合抗原受体(CAR)配体通过使用两亲性缀合物有效地递送至淋巴结，所述两亲性缀合物结合人血清白蛋白并分配到驻留抗原呈递细胞(APC)的膜中，从而在细胞表面上共同展示CAR-T细胞配体以及天然细胞因子/受体共刺激信号。不受理论的束缚，据信两亲性缀合物的这些双重性质(即淋巴结靶向和膜插入)组合在一起以使用于CAR-T细胞的加强疫苗(boos...
【技术保护点】
1.一种两亲性配体缀合物，其包含：/n嵌合抗原受体(CAR)配体；和/n可操作地连接至所述CAR配体的脂质。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170919 US 62/560,5881.一种两亲性配体缀合物，其包含：
嵌合抗原受体(CAR)配体；和
可操作地连接至所述CAR配体的脂质。
2.根据权利要求1所述的两亲性配体缀合物，其中所述脂质在生理条件下插入细胞膜中，在生理条件下结合白蛋白，或两者。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的两亲性配体缀合物，其中所述脂质是二酰基脂质。
4.根据权利要求3所述的两亲性配体缀合物，其中所述二酰基脂质包含酰基链，所述酰基链包含12-30个烃单元，14-25个烃单元，16-20个烃单元，或12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个烃单元。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的两亲性配体缀合物，其中所述CAR配体通过接头可操作地连接至所述脂质。
6.根据权利要求5所述的两亲性配体缀合物，其中所述接头选自亲水性聚合物、一串亲水性氨基酸、多糖或其组合。
7.根据权利要求5所述的两亲性配体缀合物，其中所述接头包含"N"个连续的聚乙二醇单元，其中N在25-50之间。
8.一种两亲性配体缀合物，其包含通过接头可操作地连接至二酰基脂质的CAR配体，其中所述二酰基脂质包含包含12-30个烃单元的酰基链，并且其中所述接头包含"N"个连续的聚乙二醇单元，其中N在25-50之间。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的两亲性配体缀合物，其中所述CAR配体是标签。
10.根据权利要求9所述的两亲性配体缀合物，其中所述标签选自异硫氰酸荧光素(FITC)、链霉抗生物素蛋白、生物素、二硝基苯酚、多甲藻素叶绿素蛋白复合物、绿色荧光蛋白、枣红蛋白(PE)、辣根过氧化物酶、棕榈酰化、亚硝基化、碱性磷酸酶、葡萄糖氧化酶和麦芽糖结合蛋白。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的两亲性配体缀合物，其中所述CAR配体是肿瘤相关抗原或其片段。
12.一种两亲性配体缀合物，其包含通过聚乙二醇部分可操作地连接至异硫氰酸荧光素(FITC)的脂质。
13.根据权利要求8-12中任一项所述的两亲性配体缀合物，其中所述脂质是1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)并且其中所述聚乙二醇部分是PEG-2000。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的两亲性配体缀合物，其中所述CAR配体结合至CAR，并且其中所述CAR包含共刺激结构域。
15.根据权利要求14所述的两亲性配体缀合物，其中所述CAR包含双特异性结合结构域。
16.根据权利要求15所述的两亲性配体缀合物，其中所述双特异性结合结构域包含标签结合结构域和肿瘤相关抗原结合结构域或包含第一肿瘤相关抗原结合结构域和第二肿瘤相关抗原结合结构域。
17.根据权利要求16所述的两亲性配体缀合物，其中所述双特异性结合结构域包含标签结合结构域和肿瘤相关抗原结合结构域，并且其中所述CAR配体是标签。
18.根据权利要求15所述的两亲性配体缀合物，其中所述双特异性结合结构域包含第一肿瘤相关抗原结合结构域和第二肿瘤相关抗原结合结构域，并且其中所述CAR配体是第一或第二肿瘤相关抗原或其片段。
19.根据权利要求14所述的两亲性配体缀合物，其中所述CAR包含标签结合结构域，并且其中所述CAR配体是标签。
20.根据权利要求14所述的两亲性配体缀合物，其中所述CAR包含肿瘤相关抗原结合结构域，并且其中所述CAR配体是肿瘤相关抗原或其片段。
21.一种组合物，其包含权利要求1-19中任一项所述的两亲性配体缀合物，和药学上可接受的载体。
22.一种免疫原性组合物，其包含权利要求21所述的组合物和佐剂。
23.根据权利要求22所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂是两亲性寡核苷酸缀合物，其包含与脂质缀合的免疫刺激性寡核苷酸，具有或不具有接头，并且任选地是极性化合物。
24.根据权利要求23所述的免疫原性组合物，其中所述免疫刺激性寡核苷酸结合模式识别受体。
25.根据权利要求24所述的免疫原性组合物，其中所述免疫刺激性寡核苷酸包含CpG。
26.根据权利要求23所述的免疫原性组合物，其中所述免疫刺激性寡核苷酸是针对toll样受体的配体。
27.根据权利要求23-26中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述接头是寡核苷酸接头。
28.根据权利要求27所述的免疫原性组合物，其中所述寡核苷酸接头包含"N"个连续的鸟嘌呤，其中N在0-2之间。
29.根据权利要求23-28中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述脂质是二酰基脂质。
30.根据权利要求29所述的免疫原性组合物，其中所述二酰基脂质包含包含12-30个烃单元的酰基链。
31.根据权利要求22所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂是环状双GMP(CDG)。
32.一种在受试者中激活CAR-T细胞、扩增CAR-T细胞或增加CAR-T细胞增殖的方法，其包括向所述受试者施用权利要求1-20中任一项所述的两亲性配体缀合物，权利要求21所述的组合物，或权利要求23-31中任一项所述的免疫原性组合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述CAR(-)T细胞的增殖在所述受试者中不增加。
34.一种在有需要的受试者中降低或减少肿瘤大小或抑制肿瘤生长的方法，其包括向所述受试者施用权利要求1-20中任一项所述的两亲性配体缀合物，权利要求21所述的组合物，或权利要求23-31中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述受试者正在接受或已接受CAR-T细胞疗法。
35.一种在具有癌症的受试者中诱导抗肿瘤应答的方法，其包括向所述受试者施用权利要求1-20中任一项所述的两亲性配体缀合物，权利要求21所述的组合物，或权利要求23-31中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述受试者正在接受或已接受CAR-T细胞疗法。
36.一种在受试者中刺激针对表达抗原的靶细胞群或靶组织的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用靶向所述抗原的CAR-T细胞，和权利要求1-20中任一项所述的两亲性配体缀合物，权利要求21所述的组合物，或权利要求23-31中任一项所述的免疫原性组合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述免疫应答是T细胞介导的免疫应答或抗肿瘤免疫应答。
38.根据权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述靶细胞群或靶组织是肿瘤细胞或肿瘤组织。
39.一种治疗患有与抗原的表达或表达升高相关的疾病、病症或病情的受试者的方法，其包括向所述受试者施用靶向所述抗原的CAR-T细胞，和权利要求1-20中任一项所述的两亲性配体缀合物，权利要求21所述的组合物，或权利要求23-31中任一项所述的免疫原性组合物。
40.根据权利要求32-34中任一项所述的方法，其中在接受CART细胞之前，所述受试者被施用所述两亲性配体缀合物、所述组合物或所述免疫原性组合物。
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【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·伊尔文，马乐园，
申请(专利权)人：麻省理工学院，
类型：发明
国别省市：美国;US
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