糖皮质激素受体调节剂制造技术

本文描述了糖皮质激素受体调节剂和包含所述化合物的药物组合物。本发明专利技术的化合物和组合物可用于治疗癌症和皮质醇增多症。

Glucocorticoid receptor modulator

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】糖皮质激素受体调节剂相关申请的交叉引用本申请要求2017年4月11日提交的系列号为62/484,335的美国临时申请和2017年9月7日提交的系列号为62/555,604的美国临时申请的权益，这些美国临时申请各自通过引用整体并入本文。
技术介绍
本领域中对癌症、肿瘤性疾病和皮质醇增多症的有效治疗存在需求。
技术实现思路
本文提供了式(I)、(Ia)-(Ic)、(II)、(IIa)-(IIc)、(III)或(IIIa)-(IIIc)化合物和包含所述化合物的药物组合物。本专利技术的化合物和组合物可用作糖皮质激素受体(GR)调节剂。此外，本专利技术的化合物和组合物可用于治疗癌症，如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌，以及皮质醇增多症。本文提供的一些实施方案描述了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：其中：为为单键或双键；R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170411 US 62/484,335;20170907 US 62/555,6041.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：



其中：




为单键或双键；
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为氢、卤素、烷基、烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
每个R3和每个R4独立地为卤素或烷基；
R5为氢、烷基或卤代烷基；
R6为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、-OR8、-NR8R9、环烷基或杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的杂环烷基；
R10为氢或烷基；
R11为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f和R12g独立地选自卤素、-CN、烷基、卤代烷基、-OR13、-烷基-OR13、-NR13R14、-烷基-NR13R14、环烷基、-烷基-环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R15独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基和卤代烷基的基团取代；
R16为氢、烷基、环烷基或杂环烷基，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；
R17为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
R18和R19各自独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代；
R20为氢、卤素、-CN、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、-OR8、-NR8R9、环烷基或杂环烷基；
R1为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2或3。


2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-S(O)2CH2R17或-S(O)2R1；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R11、-C(O)OR8、-OC(O)R11、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R11、-NR8C(O)OR9、-NR10C(O)NR8R9、-OC(O)NR8R9、-S(O)2R11、-S(O)R11、-SR8、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2R11或-NR10S(O)2NR8R9，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12b取代；
每个R3和每个R4独立地为卤素或C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R6为C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R12c取代；
R7为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
每个R8和每个R9独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12d取代；
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个R12d取代的C2-9杂环烷基；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12e取代；
每个R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f和R12g独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR13、-C1-6烷基-OR13、-NR13R14、-C1-6烷基-NR13R14、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-SR13和-S(O)2NR13R14；
其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
每个R13和每个R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
或者R13和R14与它们所连接的原子一起形成任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的C2-9杂环烷基；
每个R15独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代；
R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13C(O)R15、-NR13C(O)OR13、-NR13C(O)NR13R14、-S(O)2R15、-S(O)R15、-SR13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R15和–NR13S(O)2NR13R14的基团取代；
R17为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代；
R18和R19各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12g取代；
R20为氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、-OR8、-NR8R9、C3-8环烷基或C2-9杂环烷基；
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C2-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12a取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2或3。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19、-C(R20)2S(O)2R17、-C(O)NR18R19或-S(O)2CH2R17。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1a为-NR16C(O)R17、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R19或-C(R20)2S(O)2R17。


5.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中式(I)化合物具有式(II)的结构：



其中：

为


6.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1a为-NR16C(O)R17。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R16为C1-6烷基或C3-8环烷基，其中C1-6烷基和C3-8环烷基任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、-CN、-OR13、-C(O)OR13和-S(O)2R15的基团取代。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R16为未取代的C1-6烷基。


9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R16为未取代的C3-8环烷基。


10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16为未取代的环丙基。


11.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1a为-C(R20)2S(O)2R17。


12.根据权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R20为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R17为C6-10芳基或C2-9杂芳基，并且该C6-10芳基和C2-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R12f取代。


14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的苯基。


15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R17为任选地被一个、两个或三个选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团取代的苯基。


16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R17为任选地被一个、两个或三个R12f取代的C2-9杂芳基。


17.根据权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R17选自吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三唑和吡啶，其中吡唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜晓慧，约翰·埃克斯特洛维奇，瓦莱里娅·R·凡廷，柳曜燮，孙大庆，叶秋萍，周海英，川井弘之，贾瑞德·摩尔，约翰尼·法姆，吴克佳，朱柳生，丹尼斯·亚玛西塔，
申请(专利权)人：欧瑞克制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US