用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新丙胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的通式(I)的化合物，其对电压门控钙通道(VGCC)的α2δ亚基，尤其是α2δ‑1亚基，和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)显示出双重活性。本发明专利技术还涉及制备所述化合物的方法以及包含它们的组合物，并且涉及它们作为药物的用途。

New propylamine derivatives for the treatment of pain and pain related disorders

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新丙胺衍生物
本专利技术涉及对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ，尤其是电压门控钙通道的α2δ-1亚基和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)显示很大的亲和力和双重活性的新化合物。本专利技术还涉及制备所述化合物的方法以及包含它们的组合物，并且涉及它们作为药物的用途。
技术介绍
充分控制疼痛是一个重要的挑战，因为目前可用的治疗在许多情况下仅提供适度的改善，使得许多患者未得到缓解(Turk,D.C.,Wilson,H.D.,Cahana,A.；2011；Lancet；377；2226-2235)。疼痛影响大部分人群，估计患病率为20％，并且其发病率，特别是在慢性疼痛的情况下，由于人群老化而增加。此外，疼痛明显与并存病有关，例如抑郁、焦虑和失眠，其导致重要的生产力损失和社会经济负担(Goldberg,D.S.,McGee,S.J.；2011；BMCPublicHealth；11；770)。现有的疼痛疗法包括非甾体抗炎药(NSAID)、阿片类激动剂、钙通道阻滞剂和抗抑郁药，但就其安全性而言远不是最佳的。所有这些都显示出有限的功效本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、异构体、前药或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170727 EP 17382502.71.一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、异构体、前药或溶剂化物：



其中：
R1选自任选取代的5或6元芳基或具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基；
R2为
n为1或2；
A和B独立地表示导致-CH-、-CR2c-或-CR2d-的碳原子；或A和B独立地表示氮原子，条件是如果一个是氮，另一个是碳原子，并且条件是当A和B都是碳原子时，R1不能是苯基；
R2a和R2b彼此独立地是氢原子或支链或非支链的C1-6烷基；或
R2a和R2b存在于相同的碳原子上，可任选地形成螺环结构；
R2c和R2d彼此独立地为：氢原子；-(CH2)m-CN基团，m为0或1；卤素；支链或非支链C1-6烷基；C1-6烷基氨基；氨基；羟基；C1-6烷氧基；C1-6卤代烷氧基；烷氧基烷基C1-6基团；C3-6环烷基；5或6元杂环烷基；杂环烷基烷基C1-6；C1-6卤代烷基；-CF3基团；任选取代的芳基；芳烷基C1-6；具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基；或C1-6杂芳烷基；
R2e是氢原子、＝O基团、或支链或非支链的C1-6烷基；
R3和R4彼此独立地是氢原子或支链或非支链的任选取代的C1-6烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1表示噻吩、噻唑或苯基，它们任选地被选自卤素、支链或非支链的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基的至少一个取代基取代。


3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1表示选自以下的基团：



其中每个Ra独立地表示氢原子、卤素、支链或非支链的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基。


4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2表示选自以下的基团：



其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e如权利要求1所定义。


5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2a和R2b独立地表示氢、甲基或乙基。


6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2a和R2b作为取代基存在于相同的碳原子中并均表示甲基，或者R2a和R2b形成螺环丙基。


7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2e表示氢原子、＝O基团；甲基或乙基。


8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2c和R2d彼此独立地为：氢原子；-(CH2)m-CN基团，其中m为0或1；C1-6烷基氨基；氨基；羟基；卤素；支链或非支链的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6卤代烷氧基；烷氧基烷基C1-6基团；C3-6环烷基；C1-6卤代烷基；-CF3基团；任选取代的5或6元芳基；芳烷基C1-6；具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基。


9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2c和R2d独立地表示氢、甲基、乙基、异丙基、卤素、甲氧基、环丙基、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、甲氧基甲基或-CF3基团。


10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3和R4独立地表示氢原子或C1-6烷基，更优选为甲基或乙基。


11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自以下列表：
[1]3-(吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[2]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[3]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[4]3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[5]3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[6]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(5-氟噻吩-2-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[7]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺；
[8]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-乙基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[9]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[10]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[11]N-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[12]3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[13]3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[14]N-甲基-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[15]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[16](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[17](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[18](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(5-氟噻吩-2-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[19](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(5-氟噻吩-2-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[20](R)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[21](S)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[22](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[23](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[24](R)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[25](S)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[26](R)-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[27](S)-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-I]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[28](R)-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[29](S)-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[30](R)-3-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[31](S)-3-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[32](R)-3-(6-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[33](S)-3-(6-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[34](R)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)-3-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[35](S)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)-3-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[36](R)-3-(3-氯噻吩-2-基)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[37](S)-3-(3-氯噻吩-2-基)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[38](S)-3-(6-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[39](R)-3-(6-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[40](S)-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[41](R)-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[42](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[43](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[44](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-1-胺；
[45](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-1-胺；
[46](R)-3-(5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[47](S)-3-(5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[48](R)-3-(5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[49](S)-3-(5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[50](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(4-甲基噻吩-3-基)丙-1-胺；
[51](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(4-甲基噻吩-3-基)丙-1-胺；
[52](R)-3-(6-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[53](S)-3-(6-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[54](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺；
[55](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽娜·比尔希利贝尔纳多·玛丽娜，卡梅·阿尔曼萨罗萨莱斯，莫妮卡·阿隆索哈尔马，劳拉·奥索里奥普拉内斯，
申请(专利权)人：埃斯蒂文制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES