用于治疗和诊断癌症的TIM-3拮抗剂制造技术

本文提供用于治疗罹患癌症的受试者的方法，所述方法包括向受试者单独或结合另一种免疫检查点抑制剂(例如，PD‑1拮抗剂)一起施用TIM3激动剂(例如，抗TIM3抗体)，其中受试者鉴定为具有高频率的TIM3阳性细胞(例如，在肿瘤浸润型炎性细胞上)或外周血可溶性TIM3。还提供在罹患癌症的受试者中评估包含TIM3拮抗剂的治疗的功效的方法，所述方法包括测量受试者的某些细胞群体中TIM3(和任选地PD‑1)阳性细胞的频率和/或其外周血中的可溶性TIM3，其中TIM3(和任选地PD‑1)阳性细胞高频率和/或受试者的可溶性TIM3外周血滴度指示对治疗的响应。

Tim-3 antagonists for cancer treatment and diagnosis

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和诊断癌症的TIM-3拮抗剂引用通过EFS网以电子方式提交的序列表以ASCII文本文件(名称：3338.093PC01_SequenceListing_ST25.txt；大小：717,820比特；及创建日期：2018年8月24日)随本申请一并提交的电子方式提交的序列表的内容通过引用的方式完整并入本文。专利技术背景T细胞免疫球蛋白及含粘蛋白结构构-3(TIM3)，也称作甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2)，是作为免疫应答的关键调节物发挥作用的I型跨膜蛋白。最初在产生IFN-γ的活化T细胞(例如，1型CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞)中鉴定TIM3，并且其显示与其配体之一(即，磷脂酰丝氨酸、半乳糖凝集素-9、HMGB1、CEACAM-1和ILT4)结合后，诱导T细胞死亡或耗竭。更新近的研究已经表明，TIM3表达在调节许多天然免疫细胞(例如，巨噬细胞、单核细胞、树状细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞)的活性方面也重要。参见HanG等人,FrontImmunol.4:449(2013)。如同许多抑制性受体(例如，PD-1和CTLA-4)，TIM3表达已经相关于许多类型慢性病，包括癌症(例如，黑素瘤、肺癌、肝癌、卵巢癌等)。已经在来自晚期黑素瘤、非小细胞肺癌或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的肿瘤浸润型淋巴细胞(TILs)和一些肿瘤中检测到高TIM3表达。并且已经将TIM3+T细胞的存在描述为肺癌进展的有效指标，更高表达与不良预后相关。参见AndersonAC.CancerImmunolRes.2:393-8(2014)。研究还已经显示TIM3和抑制性受体PD-1之间的密切关系。例如，许多肿瘤特异性T细胞表达PD-1和TIM3二者，并且已经显示与仅表达PD-1或TIM3的T细胞相比，这些T细胞更为机能不良。参见FourcadeJ等人,JExpMed.207:2175-2186(2010)。最近对几种免疫检查点途径抑制剂(例如，YERVOY和OPDIVO)的开发已经开始提供新的免疫治疗方案以治疗许多类型的疾病，包括癌症。尽管这类抑制剂已经产生有前景的结果，但庞大的患者群体不响应于这类治疗。参见SharmaP等人,Cell168:707-723(2017)。因此，仍需要针对限定的子人群并最终针对个体患者定制治疗方案，旨在增强功效并最大限度减少不良作用。专利技术简述本文提供一种确定患有癌症的受试者是否将响应于TIM-3拮抗剂治疗的体外方法，所述方法包括确定受试者中可溶性TIM-3的血清滴度，并且如果(i)该可溶性TIM-3的血清滴度高于健康对照受试者中的血清滴度，或(ii)该可溶性TIM-3的血清滴度是至少2100、2200、2300、2400或2500pg/ml(例如，如按实施例中描述的方法测定)，则受试者可能响应于TIM-3拮抗剂治疗。本文提供一种确定患有癌症的受试者是否将响应于TIM-3拮抗剂治疗的体外方法，所述方法包括确定呈TIM-3阳性的CD8+TIL的百分数，并且如果该百分数高于10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％，则受试者可能响应于TIM-3拮抗剂治疗。本文提供一种确定患有癌症的受试者是否将响应于TIM-3拮抗剂治疗的体外方法，所述方法包括确定呈TIM-3阳性的幼稚、中央记忆(CM)、效应记忆(EM)和效应TIL的百分数，并且如果呈TIM-3阳性的EMTIL和/或效应TIL的百分数高于呈TIM-3阳性的幼稚TIL和/或CMTIL的百分数，则受试者可能响应于TIM-3拮抗剂治疗。本文提供一种确定患有癌症的受试者是否将响应于TIM-3拮抗剂治疗的体外方法，所述方法包括确定受试者的TIL中呈TIM-3阳性的树状细胞、巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞的百分数，并且如果该百分数高于对照受试者(例如，不响应于TIM-3拮抗剂治疗的相应癌症患者)中的百分数，则受试者可能响应于TIM-3拮抗剂治疗。本文提供一种确定患有癌症的受试者是否将响应于PD-1/PD-L1轴拮抗剂和TIM-3拮抗剂的组合治疗的体外方法，所述方法包括确定受试者中PD-1阳性肿瘤浸润型淋巴细胞(TIL)的频率和TIM-3阳性TIL的频率，其中PD-1和TIM-3在受试者的至少5％的CD8+TIL上共表达表示，受试者可能响应于PD-1/PD-L1轴拮抗剂和TIM3拮抗剂的组合治疗。本文中还提供一种用于治疗患有癌症的受试者的TIM-3拮抗剂，其中治疗包括：(1)(a)确定受试者中可溶性TIM-3的血清滴度，和(b)如果(i)该可溶性TIM-3的血清滴度高于健康对照受试者中的血清滴度，或(ii)该可溶性TIM-3的血清滴度是至少2100、2200、2300、2400或2500pg/ml(例如，如按实施例中描述的方法测定)，则向受试者施用TIM-3拮抗剂；(2)(a)确定受试者中呈TIM-3阳性的CD8+TIL的百分数，并且(b)如果该百分数高于10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％，则向受试者施用TIM-3拮抗剂；(3)(a)确定呈TIM-3阳性的幼稚、中央记忆(CM)、效应记忆(EM)和效应TIL的百分数，和(b)如果呈TIM-3阳性的EMTIL和/或效应TIL的百分数高于呈TIM-3阳性的幼稚TIL和/或CMTIL的百分数，则向受试者施用TIM-3拮抗剂；或(4)(a)确定受试者的TIL中呈TIM-3阳性的树状细胞、巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞的百分数，和(b)如果该百分数高于对照受试者(例如，不响应于TIM-3拮抗剂治疗的相应癌症患者)中的百分数，则向受试者施用TIM-3拮抗剂。本公开进一步提供一种组合疗法，包含PD-1/PD-L1轴拮抗剂和TIM-3拮抗剂，用于治疗患有癌症的受试者，其中治疗包括(i)确定受试者中PD-1阳性肿瘤浸润型淋巴细胞(TIL)的频率和TIM-3阳性TIL的频率，并且(ii)如果至少5％的CD8+TIL共表达PD-1和TIM-3，则施用组合疗法。在一些实施方案中，用于治疗患有癌症的受试者(例如，单药疗法或组合疗法)的TIM-3拮抗剂是抗TIM3抗体。在一些实施方案中，抗TIM3抗体包含：(i)包含CDR1、CDR2和CDR3的重链可变区，和(ii)包含CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变区，其中(a)重链CDR1包含选自SEQIDNOs:23-27的氨基酸序列；(b)重链CDR2包含选自SEQIDNOs:28-38的氨基酸序列；(c)重链CDR3包含选自SEQIDNOs:39-49的氨基酸序列；(d)轻链CDR1包含选自SEQIDNOs:50和51的氨基酸序列；(e)轻链CDR2包含选自SEQIDNOs:52和53的氨基酸序列；并且(f)轻链CDR3包含选自SEQIDNOs:54-57的氨基酸序列。在一些实施方案中，TIL是CD4+TIL。在一些实施方案中，TIL是CD8+TIL。在一些实施方案中，PD-1/PD-L1轴拮抗剂包括抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种确定患有癌症的受试者是否将响应于TIM-3拮抗剂治疗的体外方法，包括确定受试者中可溶性TIM-3的血清滴度，并且如果(i)该可溶性TIM-3血清滴度高于健康对照受试者中的血清滴度，或(ii)该可溶性TIM-3血清滴度是至少2100、2200、2300、2400或2500pg/ml(例如，如按实施例中描述的方法测定)，则受试者可能响应于TIM-3拮抗剂治疗。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170828 US 62/551,1371.一种确定患有癌症的受试者是否将响应于TIM-3拮抗剂治疗的体外方法，包括确定受试者中可溶性TIM-3的血清滴度，并且如果(i)该可溶性TIM-3血清滴度高于健康对照受试者中的血清滴度，或(ii)该可溶性TIM-3血清滴度是至少2100、2200、2300、2400或2500pg/ml(例如，如按实施例中描述的方法测定)，则受试者可能响应于TIM-3拮抗剂治疗。


2.确定患有癌症的受试者是否将响应于TIM-3拮抗剂治疗的体外方法，包括确定呈TIM-3阳性的CD8+TIL的百分数，并且如果该百分数高于10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％，则受试者可能响应于TIM-3拮抗剂治疗。


3.确定患有癌症的受试者是否将响应于TIM-3拮抗剂治疗的体外方法，包括确定呈TIM-3阳性的幼稚、中央记忆(CM)、效应记忆(EM)和效应TIL的百分数，并且如果呈TIM-3阳性的EMTIL和/或效应TIL的百分数高于呈TIM-3阳性的幼稚TIL和/或CMTIL的百分数，则受试者可能响应于TIM-3拮抗剂治疗。


4.确定患有癌症的受试者是否将响应于TIM-3拮抗剂治疗的体外方法，包括确定受试者的TIL中呈TIM-3阳性的树状细胞、巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞的百分数，并且如果该百分数高于对照受试者(例如，不响应于TIM-3拮抗剂治疗的相应癌症患者)中的百分数，则受试者可能响应于TIM-3拮抗剂治疗。


5.确定患有癌症的受试者是否将响应于PD-1/PD-L1轴拮抗剂和TIM-3拮抗剂的组合治疗的体外方法，包括确定受试者中PD-1阳性肿瘤浸润型淋巴细胞(TIL)的频率和TIM-3阳性TIL的频率，其中PD-1和TIM-3在受试者的至少5％的CD8+TIL上的共表达指示，受试者可能响应于PD-1/PD-L1轴拮抗剂和TIM3拮抗剂的组合治疗。


6.TIM-3拮抗剂用于治疗患有癌症的受试者，其中治疗包括：
(1)(a)确定受试者中可溶性TIM-3的血清滴度，并且(b)如果(i)该可溶性TIM-3的血清滴度高于健康对照受试者中的血清滴度，或(ii)该可溶性TIM-3的血清滴度是至少2100、2200、2300、2400或2500pg/ml(例如，如按实施例中描述的方法测定)，则向受试者施用TIM-3拮抗剂；
(2)(a)确定受试者中呈TIM-3阳性的CD8+TIL的百分数，并且如果该百分数高于10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％，则向受试者施用TIM-3拮抗剂；
(3)(a)确定呈TIM-3阳性的幼稚、中央记忆(CM)、效应记忆(EM)和效应TIL的百分数，和(b)如果呈TIM-3阳性的EMTIL和/或效应TIL的百分数高于呈TIM-3阳性的幼稚TIL...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·克利佩尔，L·C·梅纳德，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US