本发明专利技术提出了一种基于影像组学的生物标志物，以用于检测实体瘤中肿瘤浸润性CD8 T细胞的存在和密度，而无需对该肿瘤进行任何活检。本发明专利技术还提出使用该信息来评估所述实体瘤的免疫表型。在一个特定的实施方案中，本发明专利技术提出预测用免疫疗法例如抗PD‑1/PD‑L1单一疗法治疗的癌症患者的生存和/或治疗功效。
An image-based imaging tool for monitoring tumor lymphocyte infiltration and prognosis in patients treated with anti-PD-1 / PD-L1
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】监测抗PD-1/PD-L1治疗的肿瘤患者中肿瘤淋巴细胞浸润和预后的基于影像组学的成像工具
本专利技术提出了一种基于影像组学(radiomics-based)的生物标志物，以用于检测实体瘤中肿瘤浸润性CD8T细胞的存在和密度，而无需对该肿瘤进行任何活检。本专利技术还提出使用该信息来评估所述实体瘤的免疫表型。在一个特定的实施方案中，本专利技术提出预测用免疫疗法例如抗PD-1/PD-L1单一疗法治疗的癌症患者的生存和/或治疗功效。
技术介绍
医学图像处理和分析(也称为影像组学(Radiomics))是一个有前途且迅速发展的学科[1]。对医学图像(如计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)或PET(正电子发射断层扫描))的经典分析是基于对诸如肿瘤大小和肿瘤整体形状等简单特征的视觉解释，这种新方法分析图像并将其计算地转换为定量的复杂数据。这些高维数据可以更深入地表征肿瘤表型[1-3]，其基本假设是成像不仅反映组织结构，还反映细胞和分子组成。影像组学的最终目标是生成成像生物标志物，以用作临床决策支持工具并更好地理解癌症生物学[4-6]。影像组学具有以下优点：(i)非侵入性，(ii)全面评估肿瘤及其微环境，从而表征空间异质性，和(iii)可以随着时间的过去而重复，从而可以评估整个疾病发展过程中的变化。免疫疗法的实现深刻改变了多种癌症的管理，例如黑色素瘤[7，8]，淋巴瘤[9]，肺癌[10]和肾癌[11]，其惊人的结果是：所有肿瘤类型加在一起，在晚期患者中的客观肿瘤反应为10％至40％，而对于黑色素瘤则高达60％[12-14]。不幸的是，只有20-30％的患者对免疫疗法(例如抗PD-1/PD-L1单一疗法)产生反应[12]。几项研究表明，先前存在的肿瘤和肿瘤周围的免疫浸润与患者对抗PD-L1/PD-1的反应相关[12、15、16、17]。已经描述了三种不同的免疫表型：免疫激发型(immune-inflamed)、免疫排斥型(immune-excluded)和免疫沙漠型(immune-desert)。免疫激发型的肿瘤表现出密集的功能性CD8T细胞浸润(TIL)，这通过增加的IFNγ信号转导，检查点标志物的表达(例如PD-L1)和高突变负担反映出来。这些肿瘤倾向于对免疫疗法有反应[12、13、15]。然而，在免疫排斥型的肿瘤中，多种生物信号(TGF-β信号转导、髓源性抑制细胞、血管生成等)阻止T细胞浸润到肿瘤中。免疫沙漠表型显示有限的CD8T细胞浸润，伴随肿瘤细胞高度增殖，因此免疫治疗通常是徒劳的。值得注意的是，尽管免疫疗法已在肿瘤学中得到越来越多的应用，但最近的两项随机试验表明，PD-L1与对免疫疗法的反应无关[55，56]。因此，需要开发工具以鉴定最可能对免疫疗法产生反应的患者，从而帮助患者选择并为非反应者避免不必要的花费和毒性。该工具应该可靠，易于实施并且是非侵入性的，以便尽可能频繁地重现。医学图像具有有价值的信息，可以通过计算机辅助解释来利用该信息。这项称为影像组学的技术是一门快速出现的学科，其目标是从医学图像中提取定量数据以用作临床决策支持工具。在肿瘤学方面，从标准成像方式[计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)]中获得的信息，通常是指简单的性状，例如总体形状、对比度增强和大小。但是，成像信息要丰富得多，影像组学的目标是提取高通量定量特征，举几个示例来说，高通量定量特征涵盖纹理、高级形状建模和异质性等领域。分辨率质量的提高产生可以用于分析的包括数百万个体素的三维(3D)图像采集，使得影像组学的发展成为自然进程，因为更多数据需要增强的计算能力以利用更多信息。影像组学具有巨大的潜力，可以提高对肿瘤生物学的了解并在床边指导对患者的管理。医学图像分析允许跨时间监视肿瘤，并在整个治疗过程中定期采集图像。因此，成像生物标志物可以用于并有助于癌症检测、诊断、治疗策略选择，预后推断、反应预测和监测。四项已发表的研究评估了作为免疫浸润或免疫通路的生物标志物的成像[54，59-61]，但没有患者接受免疫疗法治疗，只有一个在独立队列中验证了其影像组学特征[60]。Grossmann等分析了262例和89例接受手术的肺癌患者的两个独立队列，以确定影像组学与基础分子通路之间的关联[60]。他们使用双聚类分析法，鉴定了三个分别具有58个、8个和32个影像组学特征的簇，其分别与免疫系统/p53相关的5个、30个和27个通路相关(在验证组中，AUC为0.64-0.69)。他们对22种肿瘤进行了CD3免疫组化染色，根据一种影像组学特征预测具有高或低免疫应答，发现影像组学与病理学之间具有一致性(单侧威尔科克森检验(one-sideWilcoxontest)，p＝0.008)。但是，由于影像组学特征的选择是根据不属于三个已确定的影像组学-免疫通路簇的部分的基因标记进行的，并且没有适当验证，因此应谨慎解释结果。Tang等使用无监督机器学习(unsupervisedmachinelearning)基于接受手术的肺癌患者的四个特征来鉴定影像组学标记[59]。该标记将患者分为四个簇(A-D)。这些簇与训练组中的OS(5年OS：A-D分别为61％、41％、50％和91％，P值＝0.04)和验证组中的OS(5年OS：A-D分别为55％，72％，75％和86％，P值＝0.002)相关。有趣的是，簇D具有最低的PD-L1+肿瘤细胞和最高的浸润性CD3T细胞计数。这些研究表明影像组学与基因组学或生物学之间的相关。但是，这些研究的证据水平很低，只有一项研究具有外部验证队列。
技术实现思路
本专利技术人推测影像组学可以允许可靠地评估肿瘤的免疫浸润，因此导致鉴定免疫疗法疗效的新的预测因子。迄今为止，尚无已发表的研究建议使用影像组学来具体预测患者对免疫疗法(例如抗PD-1/PD-L1单一疗法)的反应。本研究首次引入基于影像组学的生物标志物来检测肿瘤浸润性CD8T细胞，在三个独立的验证队列中该生物标志物显示出与肿瘤浸润性淋巴细胞(CD8+肿瘤浸润性T细胞)的病理学定量、肿瘤免疫表型以及对抗PD-1/PD-L1的临床反应的可重复和显著的相关性。本研究的独特之处在于，它揭示了标准医学图像与CD8T细胞的基因表达标记、TIL的病理学定量、肿瘤免疫表型以及患者预后之间的关联，具体地是在接受免疫治疗时。它证实了影像组学可以是一种有效、非侵入性、成本效益好且可重复的方法，以对患者进行精确医学评估。考虑到断层扫描(CT)的广泛可用性和常规利用，可以容易地获得本专利技术的生物标志物。影像组学包括对从标准医学成像中提取的定量数据进行分析以生成成像生物标志物。影像组学的过程由不连续的步骤组成：图像采集和分割、特征提取以及统计学习。大量特征可以用于评估目标区域的表征。特征可以分为几类。存在大小、形状和表征肿瘤表面的其他影像组学术语的定量提取的描述符。一阶统计量用于研究体素值的分布而无需考虑空间关系；二阶统计量表征了体素之间的空间关系，例如共生矩阵(GLCM)、灰度行程长度矩阵(GLRLM)、灰度大小区域矩阵(GLZLM本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.基于影像组学的标记用于评估浸润实体瘤的CD8+T细胞的数量和/或空间密度的用途。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180601 EP 18305680.3;20170713 US 62/532,1391.基于影像组学的标记用于评估浸润实体瘤的CD8+T细胞的数量和/或空间密度的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述标记使用非侵入性成像技术产生，如扫描仪、磁共振成像(MRI)或PET(正电子发射断层摄影)，优选地通过使用CT扫描产生。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述基于影像组学的标记包括至少六个，优选地八个影像组学变量。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述基于影像组学的标记包括：
-至少一个常规变量，例如最小值，
-至少一个灰度行程长度矩阵(GLRLM)变量，
-至少一个采集标志物，例如kVp，
-至少一个位置标志物，例如VOI。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述基于影像组学的标记包括：
-一个常规变量，例如最小值，
-四个灰度行程长度矩阵(GLRLM)变量，
-一个采集标志物，例如kVp，
-两个位置标志物，例如VOI。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述基于影像组学的标记包括：
-作为常规变量的肿瘤的最小值，
-四个灰度行程长度矩阵(GLRLM)变量，其由肿瘤的GLRLM_SRHGE、环的GLRLM_SRLGE、环的GLRLM_LGRE和环的GLRLM_LRLGE组成，
-采集标志物kVp，和
-两个位置标志物，其由VOI_淋巴结肿大和VOI_头颈组成。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述实体瘤是鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、胃肠道癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肾脏癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、脑癌、中枢神经系统癌、胰腺癌、多形性成胶质细胞瘤、宫颈癌、胃癌、膀胱癌、恶性肝癌、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、胃癌、...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·费尔泰，E·J·利姆基尼，R·孙，E·多伊奇，
申请(专利权)人：古斯塔夫·鲁西研究所，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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