用于抑制实体瘤的转移、色素沉着过度和痛风的缓冲剂的肠胃外非全身性施用制造技术

单独或组合的pH升高剂和其他抗转移剂的肠胃外给药(除了直接全身性给药外)是有效的，并且克服了静脉内施用和口服施用在治疗实体瘤、黄褐斑和痛风中的缺点。

Non systemic administration of buffers for the suppression of solid tumor metastasis, hyperpigmentation and gout

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制实体瘤的转移、色素沉着过度和痛风的缓冲剂的肠胃外非全身性施用相关申请的交叉引用本申请要求于2017年4月17日提交的美国序号62/602,227；于2017年4月20日提交的美国序号62/602,358；于2017年4月20日提交的美国序号62/602,359；于2017年9月18日提交的美国序号62/559,947；于2017年9月15日提交的美国序号62/559,360；于2017年9月25日提交的美国序号62/562,725；于2017年12月22日提交的美国序号62/609,982；和于2018年3月7日提交的美国序号62/639,904的临时申请的优先权。这些文件的内容通过引用以其整体并入本文。
本专利技术涉及肠胃外地、非全身地、特别是局部地施用的抗转移剂(包括缓冲剂)导致肿瘤对转移的抗性的用途。升高pH的缓冲剂在治疗色素沉着过度和痛风中也是有用的。本身是非全身性的局部施用和其他肠胃外施用两者都被认为克服了被设计成升高局部pH的缓冲剂的口服施用和全身性肠胃外施用的困难。
技术介绍
尽管在治疗性地靶向转移病变方面做出了巨大努力，但转移的进展仍然是癌症患者的死亡率最高的风险。与肿瘤进展相关的肿瘤侵袭和转移是癌症死亡的主要原因，并且理解决定恶性细胞经由侵袭至远处组织的转移扩散的机制可能是肿瘤学中的核心问题。已知原发性肿瘤中的微环境酸中毒增加了细胞运动性和侵袭性，导致增加的转移，并且实体瘤存在于相对低pH的微环境中，大概是因为这样的肿瘤的低氧性质、葡萄糖的增加的糖酵解代谢和不良的灌注。早在1979年，Turner,GA,Experientia(1979)35:1657-1658就报导了酸性pH促进通过胶原酶的肿瘤细胞的释放，由此促进转移。Curvier,C.等人,Clin.ExpMetastasis(1997)15:19-25报导了由于葡萄糖饥饿(glucosestarvation)、低氧和酸中毒引起的肿瘤细胞的增强的侵袭能力。Rofstad,E.K.等人,CancerRes(2006)66:6699-6706报导了人类黑素瘤细胞的酸性细胞外pH促进小鼠中的转移。恶性实体瘤的细胞外pH是酸性的，在6.5至6.9的范围内，而正常组织的pH是明显更加碱性的7.2至7.5。这些观察结果已经导致“酸介导的侵袭假说”，其中源自肿瘤的酸通过促进正常细胞死亡和生长的肿瘤周围的实质(parenchyma)的细胞外基质(ECM)降解来促进肿瘤侵袭。根据大众媒体的各种来源，某些医师已经实验了使用静脉内碳酸氢钠作为抑制转移性癌症的方法。以在CancerRes(2009)69:2260-2267中的出版物开始，Robey,I.F.等人的一系列文章证明了，口服碳酸氢盐减少了转移性乳腺癌的小鼠模型中自发性转移的形成。另外的出版物诸如Robey,I.F.等人,BMCCancer(2011)11:235-245和Robey,I.F.,等人,BioMedResInternational(2013)第1-10页以及Robey,I.F.等人,J.Integr.Uncol.(2015)4:1-8描述了首先在小鼠中，并且然后在人类志愿者中口服施用碳酸氢盐作为转移的抑制剂。Ribeiro,M.deL.,等人,J.NutrFoodSci(2013)2:6-16给食品(包括葡萄酒(wine))分配不同的pH评分，并且还描述了在患有前列腺癌的小鼠中口服施用赖氨酸缓冲剂和碳酸氢盐。此外，Silva,A.S.等人,CancerRes(2009)2677-2684描述了全身性缓冲剂在减少转移中的作用。Sircus,M.出版了书籍，SodiumBicarbonate:Nature’sUniqueFirstAidRemedy,GardenCityPark,NewYork:SquareOnePublishers,2014，提倡碳酸氢钠作为用于各种状况的治疗法(remedy)。然而，已经发现缓冲剂的口服施用具有副作用，包括腹泻、恶心、呕吐和腹部不适。静脉内施用即全身性施用也已经是不足以信任的。虽然癌症的治疗和转移的预防是本专利技术方法的重要应用，但在其他背景下，pH的全身性调节也是重要的。这些背景包括，例如，疼痛的治疗。此外，在最近未公布的结果中，SouthPasadena,California的ETScience证明，局部应用碳酸氢钠有效地降低运动后血乳酸，以及增强循环中的性能。然而，并不是所有的癌症都对于通过施用缓冲剂来调节微环境pH有响应。BaileyKM,等人；Neoplasia,(2014)16:354-364表明，在一些肿瘤模型中，无论使用何种缓冲剂，转移都不被缓冲剂抑制。在利用pH依赖性机制用于成功转移的细胞表型中，示出了高度糖酵解表型，其使局部肿瘤微环境酸化，导致形态学变化，而缓冲剂抗性细胞系表现出非pH依赖性转移机制，该机制涉及基质降解蛋白酶的组成型分泌，而没有升高的糖酵解。除了直接缓冲以调节pH之外，不利的细胞外pH问题可以使用可选择的靶DNA+/H+交换剂1(NHE1)蛋白来解决，所述可选择的靶DNA+/H+交换剂1(NHE1)蛋白可以是抗转移剂的靶。例如，Loo,S.Y.等人,Curr.Pharm.Des.(2012)18:1372-1382将NHE1描述为作为抗癌策略的有前途的药物靶。因此，靶向该蛋白质的治疗剂在本专利技术中也是有用的。Amith,S.R.和Fliegel,L.CancerRes.(2013)73:1-6列出了也影响该蛋白质的许多因子，并且因此也构成了合适的靶。许多其他因子也与肿瘤转移相关，并且在许多情况下，靶向它们的治疗剂实际上是可用的。其中是基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9(MMP-2和MMP-9)以及某些组织蛋白酶，特别是组织蛋白酶B、组织蛋白酶D和组织蛋白酶L。例如，作为癌症靶的组织蛋白酶B由Gondi,C.S.和Rao,J.S.ExpertOpin.Ther.Targets(2013)17:281-291描述，并且组织蛋白酶类整体上由Olson,O.C.和Joyce,J.A.,Nat.Rev.Cancer(2015)15:712-729描述为这样的靶。MMP在癌症的进展中的作用的一般讨论在Gialeli,C.等人,FEBSJ.(2011)278:16-27的文章中描述。根据这篇文章，MMP在模型化细胞外基质中起广泛的作用，因此允许癌细胞从实体瘤中逃逸。这些蛋白质的小分子抑制剂是已知的，例如，各种N-磺酰基氨基酸衍生物由Tamura,Y.等人,J.Med.Chem.(1988)41:640-649描述，并且此后已经开发了许多另外的剂。此外，存在天然存在的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂。内源性CPI构成单一的蛋白质超家族，半胱氨酸蛋白酶抑制剂类(cystatins)，诸如l型半胱氨酸蛋白酶抑制剂；具有11,775Da的分子量的stefinsA(或半胱氨酸蛋白酶抑制剂A)和具有11,006Da的分子量的stefinsB(或半胱氨酸蛋白酶抑制剂B)。半胱本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制受试者的实体瘤的转移的方法，所述方法包括向需要这样的抑制的受试者肠胃外地、非全身地施用有效量的抗转移剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170417 US 62/602,227;20170420 US 62/602,358;20171.一种抑制受试者的实体瘤的转移的方法，所述方法包括向需要这样的抑制的受试者肠胃外地、非全身地施用有效量的抗转移剂。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述剂选自由以下组成的组：足以升高所述肿瘤的环境中的pH的缓冲剂、蛋白酶抑制剂、Na+/H+交换剂活性的抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂、含src同源区2的蛋白酪氨酸酶磷酸酶(Shp2)的抑制剂、醉茄素A及其组合。


3.如权利要求2所述的方法，其中所述施用通过使所述受试者的完整的皮肤与含有所述剂的制剂接触来进行，由此所述剂通过大体上完整的皮肤或擦伤的皮肤被提供至所述受试者。


4.如权利要求3所述的方法，其中所述施用针对完整的皮肤，并且所述制剂还包含影响所述剂的皮肤渗透性质的渗透剂。


5.如权利要求4所述的方法，其中所述渗透剂包含：
以提供所述制剂的0.5-20％w/w的量的醇；以及
以提供所述制剂的25-70％w/w的量的两性离子。


6.如权利要求4所述的方法，其中所述渗透剂包含：
以提供所述制剂的0.5-20％w/w的量的醇；以及
以提供所述制剂的1-50％w/w的量的两性离子。


7.如权利要求6所述的方法，其中所述渗透剂还包含以提供所述制剂的1-25％w/w的量的非离子型表面活性剂和至少以所述非离子型表面活性剂的摩尔过量的量的极性溶剂，或者是无水的。


8.如权利要求7所述的方法，其中所述非离子型表面活性剂是泊洛沙姆，并且所述极性溶剂是水。


9.如权利要求4所述的方法，其中所述渗透剂使得所得到的制剂包含：
i)胆盐:卵磷脂:两亲化合物的约1:1:1等摩尔混合物；
ii)足以赋予所述制剂粘度和粘弹性的一种或更多种电解质；
iii)一种或更多种表面活性剂；以及
iv)苄醇或其类似物。


10.如权利要求4所述的方法，其中所述渗透剂还包含角蛋白溶解剂，所述角蛋白溶解剂有效地减少硫醇连接，破坏氢键合和/或实现角蛋白溶解；和/或
其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：布鲁斯·J·桑德，
申请(专利权)人：安珀桑德生物制药有限责任公司，布鲁斯·J·桑德，
类型：发明
国别省市：美国;US