双相大麻素递送制造技术

双相多层脂囊泡大麻素组合物，其包含：(a)包含第一水包油乳剂的第一相；和(b)悬浮在第一相中的第二相，该第二相包含多复层脂囊泡，该多复层脂囊泡包封第二水包油乳剂，其中第一水包油乳剂和第二水包油乳剂中的至少之一包含治疗有效量的大麻素。该组合物用于经皮和局部给药以治疗疼痛。

Biphasic cannabinoid delivery

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双相大麻素递送专利
本专利技术涉及用于大麻素递送的组合物和制剂以及相关的方法和用途。更具体地，本专利技术涉及大麻素双相多层脂囊泡(MLV)组合物和制剂、制备该组合物和制剂的方法、使用大麻素双相多层脂囊泡(MLV)组合物和制剂治疗与皮肤病学和其他状况相关的疼痛的方法、以及大麻素双相(MLV)组合物和制剂的皮肤病学递送方法。大麻素双相多层脂囊泡可配制成各种形式用于局部和粘膜给药。专利技术背景大麻(Cannabissativa)通常被称为大麻(marijuana)，其主要的精神活性成分Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)，以及其他各种大麻成分，被称为大麻素，已被广泛研究。大麻草(herbalcannabis)包含400多种化学物质和60多种大麻素，包括四氢大麻酚(THC)、Δ9-THC、9-THC丙基类似物(THC-V)；大麻二酚(CBD)；大麻二酚丙基类似物(CBD-V)；大麻酚(CBN)，大麻环萜酚(CBC)；脱氢大麻二酚(CBDL)；大麻环酚(CBL)；大麻环萜酚丙基类似物(CBC-V)；大麻艾尔松(CBE)；大麻三醇(CBT)和大麻萜酚(CBG)。大麻草还包括超过十几种萜类化合物和几种黄酮类化合物。“大麻素受体”是指大脑和其他器官中含有识别THC和其他某些大麻素并触发细胞响应的特定蛋白质受体的细胞。某些大麻素不与这些大麻素受体结合，并通过其他方式发挥其作用。在大脑和脊髓中发现高浓度的CB1受体。它们也存在于某些外周细胞和组织中(某些神经元、某些内分泌腺、白细胞、脾脏、心脏以及生殖、泌尿和胃肠道的一部分)。CB2受体主要由免疫细胞和组织(白细胞、脾脏和扁桃体)表达。大麻素被用于治疗各种疾病和不适，因为它们对大麻素受体或相关结构和/或机制有作用。大麻素是亲脂性的，可能对酸不稳定。由于大麻素的疏水性，并且由于大麻素在胃肠道的水性环境中溶解性较差，因此很难通过口服剂型全身吸收。由于它们的吸收和生物利用度差，口服制剂是不利的。尽管皮肤可能是理想的靶标，但是即使亲脂性和低分子量化合物也通常只能在皮肤上少量转移，导致难以达到血液中药物的治疗水平。与注射剂或静脉内给药相比，局部用制剂可能会提供更好的患者依从性，但是根据制剂的类型，大麻素的释放可能会有所不同，因此制剂有效性可能会有所不同。大麻素已被配制为局部用组合物，例如US2012/0264818、US2013/0274321、US2016/094810、US9,095,563和US9,375,417。在US6,656,499、WO2015/023600、WO2015/023601和WO2008/119160中描述了用于递送亲水性生物制剂如干扰素的脂质体组合物，其用于治疗宫颈发育不良。开发包含亲脂活性物质即大麻素的基于脂质体组合物将是有利的，该组合物稳定并且能够以安全方式递送大麻素，该安全方式不会刺激皮肤或粘膜或在重复使用时不损害皮肤或粘膜。期望这样的组合物以受控的方式将所需量的大麻素递送至所需区域，以快速和/或缓慢释放，以达到治疗有效剂量以治疗与不同类型的状况例如皮肤病和相关状况有关的疼痛。基于脂质体的大麻素组合物可能有助于避免与阿片类药物疼痛治疗相关的成瘾问题。本专利技术旨在克服上面讨论的一个或多个问题。专利技术概述与更有效的释放相结合的受控递送，对治疗疼痛有益。大麻素的局部和经皮给予可针对人体任何地方的疼痛区域，并根据需要提供易于重复使用的方法。本专利技术的新颖的大麻素释放平台、大麻素双相多层脂囊泡(MVL)组合物有助于实现这些方面。本文在各方面中提出的本专利技术证明了含有大麻素的双相多层脂囊泡(MLV)组合物。MVL由脂质双层组成，该脂质双层以稳定的乳剂形式包封在水相和油相。大麻素是亲脂性的，被包封在亚微米乳剂的油相中，并且还可以包封在磷脂双层之间。与包括常规脂质体的传统乳膏剂、凝胶剂或软膏剂相比，这实现了增强的制剂性能。含有大麻素的组合物的局部递送或经皮递送通常可以减轻疼痛，以及减轻与医学状况相关的疼痛，而不会引起异常行为或其他不利影响。本专利技术的组合物可用于治疗任何类型的疼痛，包括与多种皮肤病学状况有关的疼痛。眼痛的治疗也在本专利技术的范围内。在实施方案中，本专利技术提供了用于将大麻素局部或经皮递送至使用者的皮肤、粘膜或眼睛的药物有效量的双相多层脂囊泡(MLV)组合物，其包含药物有效量的大麻素。在实施方案中，本专利技术包括用于将大麻素局部或经皮递送至使用者的皮肤、粘膜或眼睛的制剂，该制剂包含药物有效量的双相脂质多层脂囊泡(MLV)组合物。在某些方面，以在至少一脂质双层内的大麻素的混悬液滴的形式提供所述组合物。在其他方面，大麻素还被包封在脂质双层自身之间。在某些方面，所述组合物是包含一种或多种大麻素的双相多层脂囊泡(MLV)组合物。在某些方面，可以以各种制剂形式来配制该组合物，包括但不限于：乳膏剂、洗剂、液体、凝胶剂、泡沫剂、滴剂、栓剂、软膏剂、洗发剂、肥皂、喷雾剂和贴剂。大麻组合物或含有该组合物的制剂能够包装为含有多个剂量，并标有使用说明，或装在具有使用说明的试剂盒中。可以将组合物配制为具有期望的并且在某些方面具有改善的感官使用特性。本专利技术的双相多层脂囊泡组合物是基于脂质体的技术，其被设计为使大麻素分子能够被递送至皮肤、粘膜和眼睛并进入皮肤、粘膜和眼睛。所述双相多层脂囊泡组合物包含磷脂囊泡，所述磷脂囊泡为多复层(多室)结构，在某些方面为具有高至20层，或高至15层或由水包油型微乳剂隔开的约15至20层的多复层(多室)结构。大麻素被配制为被一个或多个脂质双层包围的稳定化的微乳剂中的混悬液滴(液滴包含在核心中)。脂质双层均由微乳剂室隔开。由于大麻素是亲脂性的，因此它们也可以掺入磷脂双层之间。因此，每一单独的脂质双层室可以通过包含大麻素脂质液滴的微乳剂(水性/油性液滴)隔开。如果需要，大麻素液滴可以与周围的表面活性剂一起配制。此外，大麻素液滴可以由大麻素组成或包含大麻素，这意味着可以将其他试剂掺入液滴中。如果需要，其他的试剂可以是另外的治疗剂。可以将任选的稳定剂和/或任选的抗聚集剂与含有大麻素液滴的相结合。稳定剂如甘油和水溶性酯化的维生素E，d-α-生育酚聚乙二醇10琥珀酸酯(TPGS或维生素ETPGS)可用于化学稳定化该制剂。在将磷脂融化并将其用作捕集水CBD乳液的网状物后添加稳定剂。以这种方式，可以在MLV的多个结构内提供大麻素，以提供大麻素的立即和进一步的持久递送。一方面，双相多层脂囊泡组合物包括包封在其中的脂质双层囊泡的混悬剂，水包油乳剂，一种或多种大麻素化合物、类似物和/或大麻素激动剂。该组合物可以任选地包含抗氧化剂和/或抗聚集剂。在某些方面，提供的抗氧化剂的量为约0.01至约0.5％重量比，抗氧化剂可以是甲硫氨酸，在某些方面是L-甲硫氨酸。在某些方面，所述抗聚集剂以约0.1至约5mg/kg的量存在，在某些方面是精氨酸L-精氨酸盐酸盐的药物可接受的盐。本专利技术的一方面是双相多层脂囊泡组合物，其包含：(a)包含水包油乳剂的第一相，所述水包油乳剂本身包含油、水、大麻素；和(b)包含悬浮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.双相多层脂囊泡大麻素组合物，其包含：/n(a)包含第一水包油乳剂的第一相；和/n(b)悬浮在所述第一相中的第二相，所述第二相包含多复层脂囊泡，所述多复层脂囊泡包封第二水包油乳剂，/n其中所述第一水包油乳剂和所述第二水包油乳剂中的至少之一包含治疗有效量的大麻衍生化合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170526 US 62/511,6861.双相多层脂囊泡大麻素组合物，其包含：
(a)包含第一水包油乳剂的第一相；和
(b)悬浮在所述第一相中的第二相，所述第二相包含多复层脂囊泡，所述多复层脂囊泡包封第二水包油乳剂，
其中所述第一水包油乳剂和所述第二水包油乳剂中的至少之一包含治疗有效量的大麻衍生化合物。


2.如权利要求1所述的大麻素组合物，其中所述第一水包油乳剂和所述第二水包油乳剂是相同的或不同的。


3.如权利要求1或2所述的大麻素组合物，其中所述大麻衍生化合物是大麻素。


4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的大麻素组合物，其中所述大麻衍生化合物是大麻素，所述大麻素选自天然或合成的大麻素、四氢大麻酚(THC)、Δ9-THC、9-THC丙基类似物(THC-V)；大麻二酚(CBD)；大麻二酚丙基类似物(CBD-V)；大麻酚(CBN)，大麻环萜酚(CBC)；脱氢大麻二酚(CBDL)；大麻环酚(CBL)；大麻环萜酚丙基类似物(CBC-V)；大麻艾尔松(CBE)；大麻三醇(CBT)、大麻萜酚(CBG)、这些大麻素的药物可接受的盐、大麻素前药、大麻素激动剂、其合成类似物以及其任何组合。


5.如权利要求4所述的大麻素组合物，其中所述大麻素为CBD。


6.如权利要求5所述的大麻素组合物，其中CBD以高至约10％组合物重量比的量存在。


7.如权利要求1至5中任一权利要求所述的大麻素组合物，在(a)和/或(b)中还包含抗氧化剂和/或稳定剂。


8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的大麻素组合物，其中所述第一水包油乳剂和第二水包油乳剂中的至少之一是由尺寸为约0.1μm至约1μm的油滴组成的。


9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的大麻素组合物，其中至少30％的所述大麻衍生化合物被包封在所述囊泡中。


10.如权利要求1至9中任一权利要求所述的大麻素组合物，其中所述大麻衍生化合物被包封在所述多复层囊泡的磷脂双层之间。


11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的大麻素组合物，其中所述多复层囊泡包含约2至约4％重量比的胆固醇。


12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的大麻素组合物，其被配制为乳膏剂、洗剂、液体、凝胶剂、泡沫剂、滴剂、栓剂、软膏剂、喷雾剂或贴剂。


13.如权利要求12所述的大麻素组合物，其中所述制剂包含高至5％重量比的CBD、高至4％重量比的CBD、高至3％重量比的CBD、高至2％重量比的CBD或高至1％重量比的CBD。


14.用于治疗个体的疼痛的方法，其包括将权利要求1至13中任一权利要求所述的大麻素组合物经皮给予至皮肤上的疼痛区域。


15.如权利要求14所述的方法，其中所述皮肤是健康并且未受损的。


16.如权利要求15所述的方法，其中所述组合物可以重复地向所述皮肤给予。


17.如权利要求14、15或16所述的方法，其中将所述大麻素组合物用力按摩至皮肤中以升高皮肤温度，使得所述组合物可以渗透皮肤表皮中的毛孔。


18.用于治疗个体的疼痛的方法，其包括将权利要求1至13中任一权利要求所述的大麻素组合物局部给予受损皮肤。


19.如权利要求18所述的方法，其中所述受损皮肤包括角质层的损害。


20.如权利要求18或19所述的方法，其中所述皮肤为在物理上受到割伤、擦伤、伤口、咬伤、切口、水泡和/或刺伤的损害。


21.如权利要求18或19所述的方法，其中所述局部给药有助于减轻所述皮肤愈合期间的疼痛。


22.如权利要求18所述的方法，其中所述受损皮肤归因于皮肤病学状况。


23.如权利要求22所述的方法，其中所述皮肤病学状况包括炎症并且选自痤疮、荨麻疹、牛皮癣、热灼伤、晒伤、化学灼伤、皮炎、角化病、酒渣鼻、痈、湿疹、蜂窝组织炎、麻疹、狼疮或脓疱病。


24.如权利要求22或23所述的方法，其中所述局部给药有助于减轻所述皮肤病学状况的疼痛、刺激和炎症。


25.如权利要求18至24中任一权利要求所述的方法，其中可以将所述组合物局部反复给予所述皮肤。


26.用于治疗个体的疼痛的方法，其包括将权利要求1至13中任一权利要求所述的大麻组合物局部给予至口、鼻、阴道或直肠的粘膜。


27.如权利要求26所述的方法，其中所述大麻组合物缓解疼痛和刺激。


28.如权利要求26或27所述的方法，其中所述大麻组合物可以重复给予所述皮肤。


29.如权利要求1至13中任一权利要求所述的组合物，其被配制成滴眼剂。


30.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其还包含水杨酸、羟乙酸、水杨酸酯、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、苯甲酸衍生物、考昔类、磺胺类及其混合物。


31.如权利要求30所述的组合物，其还包含选自氯霉素、夫西地酸、氟喹诺酮、氨基糖苷、硫酸多粘菌素B及其混合物的抗生素。


32.如权利要求1至13中任一权利要求所述的组合物，其被配制为包含高至5％重量％比的CBD的乳膏剂和基础乳膏制剂。


33.如权利要求31所述的组合物，其中所述CBD的量为高至约1％重量比、高至约2％重量比、高至约3％重量比或高至约4％重量比。


34.如权利要求33所述的组合物，其中所述乳膏剂包含至少两种成分，所述成分选自水、辛酸鲸蜡硬脂基酯、甘油、乳木果油、甜杏仁油、棕榈油、荷荷巴油、芦荟、海盐(marissal)、山梨酸钾、菌类植物胶、黄原胶、生育酚乙酸酯、山茶花...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿哈默德·多罗迪亚，帕特里克·弗兰克姆，
申请(专利权)人：奥特姆医药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA